Cette équipe de scientifiques de la Northwestern Medicine (Chicago) décrypte ici un fonctionnement des médicaments antipsychotiques très différent de ce « que l’on pensait ». Ces travaux, publiés dans la revue Neuroscience, pourraient conduire à de meilleurs traitements, en particulier pour les plus de 30 % des patients atteints de schizophrénie résistante.
Les antipsychotiques sont largement utilisés dans le traitement de la schizophrénie et d’autres maladies mentales graves. Mais avec de fréquents effets indésirables, dont le surpoids et l’obésité, le diabète, la dyskinésie tardive (mouvements corporels incontrôlables) et le parkinsonisme (rigidité, tremblements et lenteur des mouvements).
La schizophrénie est un trouble cérébral débilitant qui touche environ 1 personne sur 100. Alors que les antipsychotiques existants sont efficaces pour les symptômes caractéristiques de la schizophrénie tels que les hallucinations et les délires, ils sont plutôt inefficaces pour les autres symptômes de la schizophrénie tels que les déficits des fonctions cognitives et sociales. On estime globalement que les antipsychotiques actuels sont ainsi inefficaces chez plus de 30 % des patients atteints de schizophrénie.
Une nouvelle voie pour de nouveaux traitements
« Il s’agit d’une découverte qui modifie totalement notre compréhension de la base neurale de la psychose », commente l’auteur principal, le Dr Jones Parker, professeur de neurosciences à la Northwestern University Feinberg School of Medicine. Alors que les précédentes recherches avaient évalué les candidats antipsychotiques sur la souris, l’approche utilisée ici permet d’aller beaucoup plus loin en termes de prédiction de l’efficacité chez les patients. Ainsi, la recherche révèle que les médicaments antipsychotiques, qui inhibent la dopamine hyperactive à l’origine des symptômes de la schizophrénie, interagissent avec un groupe de neurones très spécifique et différent de ce que les scientifiques pensaient jusque-là.
Identifier ce groupe de neurones ouvre de nouvelles options thérapeutiques, donc mieux ciblées et avec moins d’effets indésirables.
Evaluer la réponse de 2 types de neurones : les patients atteints de schizophrénie ont des niveaux accrus de dopamine dans une région du cerveau appelée striatum qui héberge 2 principaux types de neurones : des neurones avec récepteurs de dopamine D1 et des neurones avec récepteurs de dopamine D2. Ces récepteurs sur les neurones sont comme des serrures attendant la clé qui va les allumer. La dopamine est une clé commune aux 2 récepteurs, mais les antipsychotiques ne bloquent que les verrous des récepteurs D2. Par conséquent, les experts supposaient que ces médicaments agissaient préférentiellement sur les neurones qui avec récepteur D2. La recherche révèle que :
ce sont les autres cellules cérébrales, les neurones avec récepteurs D1 qui répondent en fait aux antipsychotiques et médient ainsi leur efficacité clinique.
« Le dogme est que les médicaments antipsychotiques affectent préférentiellement les neurones striataux qui expriment les récepteurs de la dopamine D2. Cependant, nous constatons que la façon dont un médicament affecte l’activité des neurones striataux exprimant le récepteur D2 a peu d’incidence sur le fait qu’il soit efficacement antipsychotique chez l’Homme. A contrario, l’effet d’un médicament sur l’autre type de neurone strié, celui qui exprime les récepteurs de la dopamine D1, est bien plus prédictif de son efficacité clinique ».
L’étude pallie ainsi au manque hidtorique de compréhension du fonctionnement de ces médicaments et ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces pour des millions de patients.
Source: Nature Neuroscience 13 July 2023 DOI: 10.1038/s41593-023-01390-9 Antipsychotic drug efficacy correlates with the modulation of D1 rather than D2 receptor-expressing striatal projection neurons
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