SYNDROME de CRIGLER-NAJJAR : L'espoir proche d’une thérapie génique

Le syndrome de Crigler-Najjar est une maladie génétique rare et mortelle du foie, caractérisée par l’accumulation anormale de bilirubine dans l’organisme. Alors que ses traitements actuels sont extrêmement handicapants, cet essai clinique ouvre l’espoir de pouvoir restaurer, par thérapie génique, l’expression de l’enzyme hépatique en cause dans la maladie. Le candidat-médicament conçu par Généthon permet, selon ces données publiées dans le New England Journal of Medicine (NEJM), de faire descendre la bilirubine sous le seuil toxique en une seule injection intraveineuse.

Le syndrome de Crigler-Najjar est caractérisé par une hyperbilirubinémie. S’il n’est pas traité rapidement, l’accumulation de bilirubine, liée au déficit de l’enzyme UGT1A1, peut provoquer des dommages neurologiques importants et devenir mortelle. A l’heure actuelle, le seul traitement est la photothérapie jusqu’à 12 heures par jour ou la greffe de foie.

Première preuve de l’efficacité d’une thérapie génique dans une maladie du foie

L’étude : il s’agit d’un essai clinique européen de phase I/II de thérapie génique, multicentrique, débuté en 201, sponsorisé par Généthon, impliquant des médecins et chercheurs de France, d’Italie et des Pays-Bas, réalisé en collaboration avec le consortium européen CureCN. L’essai clinique a pour objectifs d’évaluer la tolérance et l’efficacité du candidat médicament de thérapie génique GNT 0003, qui associe un vecteur AAV8 à une copie du gène UGT1A1. Cet essai a été mené auprès de 17 patients souffrant d’une forme sévère du syndrome de Crigler-Najjar. Les résultats confirment :

• la sécurité et la tolérance du traitement chez tous les patients ;
• une efficacité soutenue chez les 3 patients traités avec la dose la plus élevée ;
• une restauration de l’expression du gène UGT1A1 et une réduction importante du taux de bilirubine chez les 3 patients traités avec la dose la plus élevée,
• ce taux est resté inférieur au niveau toxique pendant 80 semaines ou plus après le traitement ;
• l’absence d’effet secondaire majeur, les seuls symptômes observés étant des modifications des enzymes hépatiques et des maux de tête temporaires.

Bientôt l’AMM ? L’objectif est maintenant de confirmer ces résultats chez un plus grand nombre de patients dont des enfants âgés de 10 ans et plus, l’âge auquel le foie se développe, et, en cas de validation, de procéder à la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) auprès des autorités françaises et européennes.

L’un des auteurs principaux, le Dr Giuseppe Ronzitti, responsable du laboratoire d’Immunologie et thérapie génique des maladies du foie de Généthon, commente ces résultats prometteurs : « Nous sommes impliqués dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Crigler Najjar depuis plus de 30 ans. En tant que chercheur principal de cet essai et médecin le plus âgé de l’équipe, je considère ces premiers résultats comme passionnants, encourageants et même émouvants. Nous espérons, et nous sommes confiants, que les résultats de la partie pivot confirmeront l’efficacité de cette thérapie génique. Apporter un traitement à la maladie de Crigler Najjar pourrait être le début de nouvelles aventures pour d’autres maladies métaboliques hépatiques ».

• Sources:
• New England Journal of Medicine (NEJM) 17 Aug, 2023 DOI: 10.1056/NEJMoa2214084 Gene therapy in patients with the Crigler Najjar syndrome
• Genethon Jan, 2023 Syndrome de Crigler-Najjar : Généthon a démarré la phase pivot de son essai de thérapie génique pour cette maladie rare du foie

Équipe de rédaction SantélogAoût 21, 2023Équipe de rédaction Santélog