RÉSISTANCE : Un antibiotique synthétique contre les superbactéries

Cet antibiotique synthétique apparaît, ici au stade préclinique, efficace contre les superbactéries résistantes aux médicaments. Issu plus de 10 années de recherche d’une équipe de pharmacologues et de biologistes de la Duke University, et documenté dans la revue Science Translational Medicine, ce nouveau médicament prometteur a déjà ses brevets et sa start-up.

La recherche de ce composé a pris des décennies en raison de la spécificité et de la sécurité requises. La molécule synthétique interfère avec la capacité d’une bactérie à fabriquer son enveloppe lipidique externe. Testé ici chez des animaux modèles, le candidat agit rapidement, avec un effet durable. Elle promet une nouvelle stratégie antibiotique pour lutter contre les bactéries gram-négatives comme Salmonella, Pseudomonas et E. coli, des bactéries responsables de nombreuses infections, dont des voies urinaires.

L’auteur principal, Pei Zhou, professeur de biochimie à la Duke, rappelle que le principe de cibler l’intégrité de l’enveloppe bactérienne est l’une des grandes pistes poursuivies pour lutter contre les bactéries super résistantes : « si vous perturbez la synthèse de la membrane externe bactérienne, la bactérie ne peut plus survivre ». Précisément, la molécule cible une enzyme appelée LpxC qui est la deuxième enzyme de la « voie de Raetz » essentielle à la fabrication des lipides de la membrane externe chez les bactéries gram-négatives.

Un inhibiteur de l’enveloppe lipidique bactérienne

Le composé appelé LPC-233 démontre ici son efficacité à empêcher la biosynthèse des lipides de la membrane externe des 285 souches bactériennes gram-négatives contre laquelle il a été testé. Certaines de ces souches étaient très résistantes aux antibiotiques mais le candidat les a toutes tuées.

LPC-233 peut diviser par 100.000 la charge bactérienne en 4 heures.

Le composé est également suffisamment persistant pour survivre jusqu’aux voies urinaires après administration orale, ce qui pourrait en faire un outil essentiel contre les infections des voies urinaires (IVU).

• Des tests effectués à des concentrations élevées du composé confirment « des taux extrêmement faibles de mutations spontanées de résistance chez ces bactéries », précisent les chercheurs.
• Chez l’animal, le composé administré par voie orale et intraveineuse ou injecté dans l’abdomen confirme également sa capacité à éliminer toute une variété de bactéries multirésistantes et donc à prévenir l’infection ;

Des décennies de recherche : dès les années 2000, l’équipe avait résolu la structure de l’enzyme LpxC et révélé les détails moléculaires de quelques inhibiteurs possibles.

« Mais nous avons réalisé que nous pouvions modifier le composé pour le rendre encore meilleur ».

Le premier essai humain d’inhibiteurs de LpxC avait en effet alors échoué en raison d’une toxicité cardiovasculaire. L’objectif était donc de poursuivre en évitant les effets cardiovasculaires tout en optimisant puissance du composé. Depuis, l’équipe a ainsi travaillé sur plus de 200 versions différentes de l’inhibiteur enzymatique, toujours à la recherche d’une meilleure sécurité et d’une plus grande puissance. D’autres composés ont fonctionné à des degrés divers, mais le nouveau composé apparaît le plus performant :

LPC-233 se fixe à un site de liaison sur l’enzyme LpxC et l’empêche de faire son travail, il s’adapte de manière à inhiber la formation du lipide et à bloquer tout le processus. De plus, le composé fonctionne selon un processus remarquable en 2 étapes : après sa liaison initiale à LpxC, le complexe enzyme-inhibiteur change de forme pour devenir un complexe encore plus stable. La durée de vie de la liaison de l’inhibiteur dans ce complexe plus stable est plus longue que la durée de vie de la bactérie. Cette stabilité et cet effet semi-permanent est la base de sa puissance.

Plusieurs brevets sont déjà déposés et une start up Valanbio Therapeutics, Inc, travaille à la préparation d’un essai clinique de phase 1, avec un critère prioritaire, la sécurité cardiovasculaire.

Source: Science Translational Medicine 9 Aug, 2023. DOI: 10.1126/science.abq5693​ Preclinical Safety and Efficacy Characterization of an LpxC Inhibitor Against Gram-Negative Pathogens

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Équipe de rédaction SantélogAoût 21, 2023Équipe de rédaction Santélog