ALCOOLODÉPENDANCE : Les promesses d’un antidépresseur

Ce candidat antidépresseur, encore expérimental pourrait constituer une nouvelle option dans le traitement complexe des troubles liés à la consommation d’alcool, révèle cette équipe d’addictologues et de pharmacologues du Scripps Research. L’étude préclinique publiée dans la revue Neuropsychopharmacology, apporte une première preuve de concept et d’efficacité et suggère une première explication moléculaire de l’effet bénéfique du médicament.

On estime que plus de 100 millions de personnes dans le monde souffrent d’un trouble lié à la consommation d’alcool et que l’excès d’alcool induit plus de 5 % du fardeau mondial total des maladies et des blessures. Il existe un besoin de meilleurs traitements car les options actuelles, qui incluent la naltrexone, ne parviennent généralement pas à prévenir la rechute.

MAP4343, une molécule de type stéroïde, fait actuellement l’objet d’essais cliniques en tant qu’antidépresseur, bien que son mécanisme d’action probable, qui consiste à moduler certaines protéines structurelles dans les cellules, ne ressemble aux mécanismes d’aucun autre antidépresseur ou d’aucun autre traitement des troubles liés à l’alcool. Dans cette étude préclinique, l’antidépresseur expérimental réduit la consommation d’alcool chez une souris modèle d’alcoolisme.

Quelques semaines de traitement permettent d’inverser la consommation excessive d’alcool

Jusqu’ici, les recherches pharmacologiques dans le traitement de l’alcoolodépendance, ont plutôt ciblé effets gratifiants de la consommation d’alcool et tenté d’inverser l’anxiété et le malaise qui surviennent après le sevrage de l’alcool et favorisent la rechute. Des études plus récentes menées à la fois chez l’Homme et chez l’animal, ont identifié des preuves que ces troubles liés à la consommation d’alcool peuvent perturber la production normale et/ou la régulation de certaines protéines structurelles clés dans les cellules cérébrales.

Le rôle clé de la tubuline : parmi ces protéines figure la tubuline, le principal constituant des structures appelées microtubules, que les cellules utilisent pour diverses fonctions, notamment la division cellulaire et le transport interne des molécules. Le lien précis entre les perturbations de la tubuline et des microtubules, et la consommation d’alcool, n’est pas encore clair, mais des données suggèrent que ces perturbations contribuent à maintenir l’alcoolodépendance. L’idée serait donc de parvenir à inverser ces perturbations.

MAP4343 peut « réparer » les perturbations de la tubuline : en effet, le candidat pourrait vraisemblablement remplir ce rôle thérapeutique, puisqu’il favorise l’assemblage des protéines de la tubuline en microtubules. De précédentes études précliniques ont également révélé que MAP4343 possède des propriétés antidépressives et le candidat est actuellement l’objet d’essais cliniques chez des patients souffrant de dépression.

MAP4343 vs alcoolodépendance ? Les chercheurs de La Jolla testent ici le candidat sur des souris modèles de trouble de la consommation d’alcool, après exposition intermittente à la vapeur d’alcool :

• traitées pendant 6 semaines avec des doses croissantes de MAP4343, les souris alcoolodépendantes ont réduit leur consommation quotidienne moyenne à peu près aux niveaux observés chez des souris non dépendantes ;
• dans le même temps, MAP4343 a également normalisé les taux sanguins de l’hormone du stress, la corticostérone, qui sont plus faibles chez les animaux alcoolodépendants contraints de s’abstenir de « boire » ;
• les animaux en état de sevrage alcoolique présentent des niveaux inhabituellement faibles d’une forme modifiée de tubuline (appelée α-tubuline acétylée) dans le cortex préfrontal médian. Cette zone étant connue pour aider à réguler la consommation d’alcool et étant affaiblie dans les troubles liés à la consommation d’alcool.

Il faudra mieux comprendre les mécanismes d’action précis de MAP4343 : « L’acétylation de la tubuline est connue pour modifier les propriétés mécaniques des microtubules et il est possible que MAP4343 agisse contre la consommation excessive d’alcool en inversant ce changement ». Cependant, MAP4343 devrait faire l’objet prochainement d’essais comme traitement possible des troubles liés à la consommation d’alcool.

« Ces résultats prometteurs suggèrent que nous devrions tester MAP4343 chez les personnes en tant que traitement possible des troubles de la consommation d’alcool », conclut ainsi, l’auteur principal de l’étude, Candice Contet, professeur de médecine moléculaire au Scripps Research.

Source : Neuropsychopharmacology 20 Jan, 2023 DOI : 10.1038/s41386-023-01529-z Chronic MAP4343 reverses escalated alcohol drinking in a mouse model of alcohol use concern

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Équipe de rédaction SantélogAvr 17, 2023Équipe de rédaction Santélog