SANTÉ MUSCULAIRE : Elle dépend de la synthèse des lipides

La santé musculaire dépend de la synthèse des lipides, nous explique cette équipe de biologistes de l’Institute of Molecular Biotechnology (IMBA), qui décrypte les mécanismes en cause dans la dégénérescence musculaire liée à l’âge. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Metabolism, révèlent une cible jusque-là inconnue : cette perte musculaire apparaît causée par une déficience en une enzyme clé dans une voie de biosynthèse des lipides.

La dégénérescence musculaire est une cause majeure de fragilité. Son stade ultime, la sarcopénie, décrite comme la prochaine « grande épidémie » liée au vieillissement doit pouvoir être prévenue.  En identifiant comme associée à la perte musculaire, cette enzyme clé, PCYT2, dans une voie de biosynthèse des lipides, l’équipe de Vienne, a peut-être aussi identifié une voie thérapeutique prometteuse.

Les lipides et le muscle

L’étude se concentre sur le rôle de PCYT2, une protéine déjà connue comme « l'enzyme goulot d'étranglement » dans une voie de synthèse majeure des phospholipides dérivés de l'éthanolamine, les phosphatidyléthanolamines (PE). Sur la base de données patients et à l'aide d’analyse menées sur des souris modèles et des poissons zèbres de laboratoire, l’équipe montre que :

• les mutations de PCYT2, ou son activité réduite, sont des caractéristiques typiques de la dégénérescence musculaire chez les vertébrés ;
• le déficit en PCYT2 dans les muscles affecte la fonction mitochondriale et les propriétés physicochimiques de la myofibre.
• les lipides sont présents de manière omniprésente dans les membranes biologiques et sont présents à des concentrations particulièrement élevées dans les membranes des cellules nerveuses et des tissus nerveux. À la suite de précédentes études ayant rapporté que les molécules à base de phosphatidyléthanolamines (PE) permettent d’améliorer la rigidité membranaire des liposomes, les chercheurs ont fait l'hypothèse que cette espèce lipidique pourrait jouer un rôle important aussi dans les tissus musculaires.

Sur des animaux modèles : lorsque les chercheurs « épuisent » sélectivement PCYT2 dans les tissus musculaires d’animaux modèles, ils constatent des effets sur la santé musculaire : les souris modèles en particulier développent des phénotypes frappants et sévères de retard de croissance musculaire et de détérioration rapide lors de l'épuisement de PCYT2. Ce phénotype de détérioration rapide ressemble à un vieillissement accéléré : ces observations suggèrent que PCYT2 joue un rôle conservé chez les vertébrés ;

chez des patients humains, porteurs de mutations affectant PCYT2 : ces patients présentent une paraplégie spastique héréditaire complexe, une maladie grave et multisymptomatique caractérisée par une faiblesse musculaire des jambes, une raideur et une fonte musculaire qui s'aggrave avec le temps. La maladie n'ayant été documentée que récemment, sa biologie physiopathologique reste encore largement inconnue.

ces lipides « PE » sont également abondants dans les membranes mitochondriales : les chercheurs observent également que l'épuisement de PCYT2 altère la fonction mitochondriale et la puissance musculaire. Cependant, une approche thérapeutique mitochondriale ne se révèle pas suffisante à sauver la santé musculaire, chez l’animal. Un autre mécanisme semble impliqué dans le développement de la pathologie;

l'activité de PCYT2 diminue bien au cours du vieillissement, chez l'Homme et la souris : à l’aide d’une technique d'administration ciblée de PCYT2 actif, les scientifiques parviennent à inverser la perte et la faiblesse musculaire chez des souris modèles, « appauvries » en PCYT2. Le même traitement permet de redonner de la force musculaire à des souris âgées.

Santé musculaire et biosynthèse des lipides (PE) apparaissent ainsi indiciblement liées, avec, très probablement, de nouveaux traitements contre la perte musculaire, qu’elle soit pathologique ou liée à l’âge.

La biologie des lipides apparaît ici un terrain de recherche clé : « Les connaissances actuelles sur la biologie des lipides sont largement simplistes. L'ensemble du domaine des lipides est résumé en une poignée de familles moléculaires, telles que les cholestérols, les triglycérides, les phospholipides et les acides gras. C'est un univers moléculaire vaste et inexploré où la fonction de la plupart des espèces dans la santé et la maladie est inconnue ».

En mettant en lumière l'effet central d'une voie de biosynthèse des lipides sur la santé musculaire, ces chercheurs soulignent l'importance de la recherche sur les lipides. « Nos travaux actuels démontrent un rôle fondamental, spécifique et conservé de la synthèse des lipides médiée par PCYT2 dans la santé musculaire et nous permettent d'envisager de nouvelles voies thérapeutiques pour améliorer la santé musculaire dans les maladies rares et le vieillissement ».

Source: Nature Metabolism 20 March, 2023 DOI: 10.1038/s42255-023-00766-2 Critical role of PCYT2 in muscle health and aging

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Équipe de rédaction SantélogAvr 10, 2023Rédaction Santé log