La protéine de pointe, présente à la surface du virus SRAS-CoV-2, « aujourd’hui tristement célèbre » aide le virus à se lier aux cellules humaines, à y pénétrer et à infecter. En raison de ce rôle important dans la propagation de l'infection, ces protéines de pointe sont l'une des principales cibles des vaccins et des traitements contre COVID-19. Mais ces cibles perdent progressivement de leur légitimité, alors que certains segments de ces protéines mutent. L’équipe de virologues et d’immunologistes de l’Académie des Sciences de Beijing documente dans ACS Central Science leur découverte de petites molécules qui ciblent avec succès d'autres segments des protéines virales, qui mutent moins.
Les protéines de pointe changent de forme lorsqu'elles attaquent une cellule. Dans leur structure « ouverte » la protéine de pointe expose ainsi une section connue sous le nom de « domaine de liaison au récepteur » (RBD : receptor-binding domain) afin de pouvoir se fixer à la protéine ACE2 sur les cellules humaines. Dans sa structure « fermée », ce segment RBD est niché à l'intérieur de la protéine de pointe et ne peut pas se lier aux cellules humaines. Les anticorps contenus dans certaines thérapies COVID-19 ou stimulés par des vaccins ou une infection ciblent le domaine RBD afin de l’empêcher de se lier à l'ACE2.
Avec les mutations du virus, identifier de nouvelles cibles est impératif
Certaines variantes émergentes du coronavirus présentent aujourd'hui des mutations dans le fragment RBD. Cela signifie que les vaccins et les thérapies par anticorps conçus pour cibler RBD pourraient devenir moins efficaces avec ces mutations -constantes- du virus.
Cibler d’autres segments non mutants : cibler des régions du virus moins sujettes aux mutations est donc une option à étudier. Une des possibilités est une poche située dans la protéine de pointe et d’ailleurs surnommée « le talon d'Achille du virus ». Lorsque cette poche est occupée par des acides gras libres (FFA) ou quelques autres composés, la protéine reste stable dans sa configuration fermée. Cependant, ces composés mêmes ne constituent pas une option thérapeutique viable, en raison de leur instabilité.
L’étude : avec le recours de la modélisation informatique, l'équipe passe ici au crible une bibliothèque de petites molécules, recherchant celles qui pourraient se glisser dans cette poche et coller fermement à la protéine de pointe, en la maintenant dans sa forme fermée. D'autres techniques ont également permis aux scientifiques d’évaluer les analogues de ces molécules afin d'améliorer la liaison et la solubilité. Les composés sélectionnés, donc capables de se lier aux protéines de pointe du coronavirus d'origine ainsi qu'à la variante omicron BA.4, constituent ainsi un solide point de départ pour le développement de traitements à large spectre contre le COVID-19.
Source: ACS Central Science 7 Feb, 2023 DOI: 10.1021/acscentsci.2c01190 8 Feb, 2023 In Silico Discovery of Small Molecule Modulators Targeting the Achilles’ Heel of SARS-CoV-2 Spike Protein
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