ARYTHMIE CARDIAQUE : Elle a ses prédicteurs génétiques

En identifiant les meilleurs facteurs génétiques prédictifs de l'arythmie cardiaque et de la comorbidité associée, cette équipe du RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS, Japon) propose, dans la revue Nature Genetics, le premier score de risque polygénique de la maladie. C’est un grand pas vers un outil statistique et pronostique qui pourra être utilisé en pratique clinique pour prédire la susceptibilité génétique d’un patient aux troubles du rythme cardiaque.

C’est la plus grande étude génétique réalisée sur l'arythmie cardiaque à ce jour et elle aboutit à la découverte de plusieurs gènes et variations génétiques individuelles associées à la fibrillation auriculaire (FA). La FA survient lorsque le cœur bat rapidement et de manière irrégulière, provoquant une accumulation de sang dans les oreillettes. Cela augmente le risque de formation de caillots sanguins dans le cœur, pouvant se déplacer ensuite vers le cerveau, bloquer le flux sanguin et provoquer un AVC. La FA est associée à plusieurs comorbidités dont l'hypertension artérielle et le diabète.

La première signature génétique de la maladie

L’étude a, en synthèse, analysé les données de plus de 150.000 participants, identifié les gènes de susceptibilité, développé un modèle de score polygénique et calculé les scores de risque de plus d'1 million de personnes à partir de leurs données génétiques. Le modèle se révèle capable de prédire la fibrillation auriculaire, le risque d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) et de décès, chez les personnes à risque. Précisément,

• les chercheurs japonais ont examiné les génomes de plus de 150.000 participants et ont identifié 5 loci dans les chromosomes qui, jusque-là n'avaient jamais été associés à la FA. Parmi ces variations, 2 sont propres aux populations d'Asie de l'Est ;
• dans un deuxième temps, une méta-analyse des données génétiques de plus de 1,2 million de participants aboutit à l’identification de 150 loci génétiques critiques, dont 35 nouveaux ;
• une analyse plus poussée identifie plus de 130 gènes associés à ces loci. La probabilité que des variations dans un ou plusieurs de ces gènes conduisent à la FA est donc élevée ;
• enfin, pour identifier les facteurs de transcription qui activent les gènes au niveau des loci associés à la FA, les chercheurs ont effectué l’analyse des données épigénomiques, à la recherche de protéines qui se lient à ces loci « de susceptibilité » ;
• l’analyse révèle un facteur de transcription ERRg, qui s’avère en effet associé à des gènes qui régulent les processus qui se produisent à l'intérieur des cellules du muscle cardiaque.
• afin de valider l'ERRg hyperactif en tant que cause directe de la FA, les chercheurs ont cultivé des cellules musculaires cardiaques humaines en laboratoire et boosté l'activité de l'ERRg : ils observent alors une expression réduite de plusieurs gènes importants liés à la fonction cardiaque. In vitro, les cellules du muscle cardiaque présentent des battements irréguliers et une contraction prolongée, caractéristiques de la FA.

En conclusion, cette très large étude génomique, identifie des gènes de susceptibilité de la FA et décrypte comment leur régulation transcriptionnelle participe à la physiopathologie de la maladie. La recherche aboutit ainsi au développement d’un score de risque polygénique,

un outil statistique permettant de prédire la susceptibilité génétique d'un patient à la FA.

Par ailleurs, l’équipe a bien pris soin d’inclure dans son échantillon des participants de différentes ascendances ethniques, ce qui confère à l’outil une précision encore plus élevée et plus universelle dans la prédiction du risque de FA, allant jusqu’au risque d’AVC et de décès associé.

« En appliquant ce modèle au génome d'une personne, nous sommes aujourd’hui capables de détecter des arythmies cardiaques cliniquement indétectables ainsi que les principales comorbidités cachées de la FA ».

Un test essentiel car l’objectif, en clinique, est bien de détecter la FA avant l’AVC.

Autre résultat majeur, alors que l'ERRg est probablement impliqué de manière critique dans la pathogenèse de la FA, le facteur de transcription constitue une cible prophylactique et thérapeutique, chez les personnes identifiées comme à risque.

Source: Nature Genetics 19 Jan, 2022 DOI: 10.1038/s41588-022-01284-9 Cross-ancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation unveils disease biology and enables cardioembolic risk prediction

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Équipe de rédaction SantélogJan 23, 2023Rédaction Santé log