ATAXIE : Déouverte d’une cause génétique majeure

Cette cause génétique fréquente d’ataxie tardive vient d’être découverte par une équipe internationale menée par des généticiens de l’Université Mc Gill (Quebec). Cette découverte, documentée dans le New England Journal of Medicine va permettre d’améliorer le diagnostic de ce groupe de maladies rares mais évolutives et débilitantes, puisqu’elles privent les patients atteints, de leur capacités motrices.

Les ataxies cérébelleuses tardives constituent un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives qui apparaissent à l’âge adulte. Le terme « ataxie » dérivé d’une expression grecque signifiant « manque d’ordre » englobe une série de maladies nerveuses dans lesquelles l’interaction entre différents groupes musculaires et, par conséquent, la coordination des mouvements est altérée. Leur incidence est d’1 à 3 cas /100.000. Jusqu’à récemment, la plupart des patients atteints d’ataxie tardive étaient restés sans diagnostic génétique.

Ainsi, l’ataxie se manifeste par des troubles moteurs comme une démarche hésitante avec un risque de chutes, une difficulté à écrire de manière lisible, à s’exprimer de manière compréhensible ou une difficulté de préhension. Les ataxies font partie des maladies rares et les scientifiques pensent que ces maladies peuvent être déclenchées par des processus immunitaires ou des carences en vitamines.

L’une des causes génétiques les plus courantes d’ataxie tardive décrites à ce jour

L’étude dirigée par le Dr Bernard Brais, neurologue et chercheur au Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal) de l’Université McGill et le Dr Stephan Züchner de la Miller School of Medicine de l’Université de Miami a suivi 66 patients québécois, appartenant à différentes familles, atteints d’ataxie tardive de cause génétique non-identifiée. À l’aide de technologies génétiques de pointe, les scientifiques constatent que :

• 61 % des participants sont porteurs de la variante pathogène du gène FGF14, ce qui en fait la cause génétique la plus courante d’ataxie d’apparition tardive, jamais documentée ;
• un petit segment d’ADN répétitif (un phénomène connu sous le nom d’expansion de répétition) apparaît sous-jacent à une augmentation importante de la taille des patients ;
• l’analyse de données d’autres cohortes, (Allemagne, Australie, Royaume-Uni, Inde) révèle que 10 à 18 % des patients atteints de formes d’ataxie d’apparition tardive sont également porteurs de la spécificité de FGF14 : l’expansion de répétition de FGF14 est donc bien l’une des causes génétiques les plus courantes d’ataxie tardive décrites à ce jour ;
• l’étude de cerveaux de patients décédés et des neurones de ces patients révèle que l’erreur entraîne une diminution de l’expression du gène et de sa protéine.

Les patients atteints d’une ataxie liée au FGF14 éprouvent une instabilité (ataxie) commençant généralement dans la cinquantaine. La maladie peut commencer par de courts épisodes d’ataxie qui peuvent être précipités par l’exercice et la consommation d’alcool. Les problèmes de coordination deviennent permanents en moyenne vers 59 ans. La maladie progresse généralement lentement et affecte la marche, la parole et la coordination des mains. Souvent, avec le temps, le patient a besoin d’une aide à la marche. La condition est le plus souvent transmise par un parent affecté bien qu’elle puisse apparaître dans des familles sans antécédent d’ataxie.

La séquence répétée de FGF14 suscite beaucoup d’intérêt, car elle est comparable à la séquence provoquant l’ataxie de Friedreich dans le gène FXN, la cause la plus fréquente d’ataxie autosomique récessive dans le monde. En raison de cette similitude, il est possible que certains des nouveaux traitements en cours de développement pour l’ataxie de Friedreich puissent être utilisés avec succès pour traiter les patients présentant une expansion du FGF14.

Le médicament appelé aminopyridine, déjà commercialisé pour d’autres affections neurologiques, apparaît prometteur. D’autant plus prometteur que certains patients présentant cette expansion de FGF14 ont bien répondu à ce traitement.

Ces premières données incitent au lancement d’un essai clinique chez ces patients mais ouvrent également la voie à de nouveaux tests génétiques de détection ou de diagnostic.

Source: New England Journal of Medicine 14 Dec, 2022 DOI: 10.1056/NEJMoa2207406 Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia

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Équipe de rédaction SantélogJan 13, 2023Équipe de rédaction Santélog