ÉPILEPSIE : Le candidat qui supprime la neuroinflammation et bloque les crises

Les neuroscientifiques de la City University of Hong Kong (CityU) présentent ici, dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS) un nouveau candidat médicament pour le traitement de l’épilepsie du lobe temporal (ETL), l’un des types d’épilepsie les plus courants dans le monde. Bien que des médicaments « symptomatiques » soient disponibles, un tiers des patients ne répondent pas aux traitements. De nouvelles cibles médicamenteuses sont donc indispensables pour traiter ces formes d’épilepsie réfractaire. Le nouveau candidat démontre sa capacité à réduire la neuroinflammation, et, de là à réduire l’occurrence des crises.

L’épilepsie est l’un des troubles cérébraux chroniques les plus prévalents, caractérisé par des crises récurrentes et spontanées. La plupart des antiépileptiques disponibles ciblent les neurones et les synapses du cerveau et sont efficaces sur ces ciblent mais négligent en quelque sorte, néglige une autre caractéristique pathologique importante : la neuroinflammation.

La neuroinflammation est causée par le fonctionnement anormal des cellules gliales réactives, telles que les astrocytes et la microglie, provoquant une réaction immunitaire excessive dans le cerveau. De nombreuses preuves de la littérature suggèrent également un rôle clé des jonctions communicantes et des hémicanauxdans cette neuroinflammation, ou « jonctions gap » qui font la liaison entre les 2 cytoplasmes de 2 cellules lacunaires (non liées) gliales. Si la jonction lacunaire se forme lorsque 2 cellules adjacentes « s’accouplent », l’inhibition de ces jonctions peut entraîner des effets indésirables. L’objectif est donc de pour réduire efficacement la neuroinflammation mais sans effets secondaires, donc en ciblant uniquement les hémicanaux. Il existe déjà des bloqueurs d’hémicanaux pour le traitement de l’épilepsie.

D4 supprime la neuroinflammation, réduit les crises et augmente la survie

L’étude, préclinique, est menée in vivo sur la souris modèle d’épilepsie. Les animaux ont reçu une injection de pilocarpine par voie intrapéritonéale afin d’induire des convulsions. 7 jours plus tard, les chercheurs observent une élévation chronique du nombre d’astrocytes. Cependant, l’administration de D4 avant ou après les crises induites freine significativement la prolifération des astrocytes ce qui réduit la neuroinflammation.

L’équipe menée par le Dr Geoffrey Lau Chun-yue, professeur de neurosciences identifie cette nouvelle petite molécule organique appelée D4, qui bloque sélectivement les hémicanaux des connexines, mais pas les jonctions lacunaires. Les hémicanaux constituent une classe de canaux ioniques, de connexine, dans les cellules gliales. Un excès de glutamate et d’autres molécules peuvent s’échapper de la glie réactive via les hémicanaux vers l’environnement extracellulaire, altérant ainsi les synapses, aggravant la neuroinflammation et exacerbant les crises. En bloquant spécifiquement les hémicanaux de la connexine à l’aide de D4, l’équipe peut cibler directement la neuroinflammation causée par les astrocytes et la microglie. En substance, le candidat diminue ainsi la prolifération et l’activation des astrocytes dans 2 zones cérébrales critiques dans le développement des crises.

• Testé chez la souris modèle de l’épilepsie du lobe temporal (ETL), D4 supprime fortement la neuroinflammation induite par la maladie, réduit les crises et augmente les taux de survie.

Ces résultats sont décrits comme « très excitants » par les chercheurs qui apportent aux patients un espoir de traitement mais mettent aussi en évidence l’implication de la neuroinflammation dans les troubles neurologiques comme l’épilepsie.

En conclusion, le ciblage des hémicanaux de la connexine par D4 apparaît une stratégie efficace et prometteuse pour le traitement de l’épilepsie dans laquelle la neuroinflammation joue un rôle essentiel. Et chez la souris, une dose unique offre une forte protection contre les crises futures.

Dans l’attente des prochains essais cliniques.

Source: Proceedings of the National Academy of Sciences 2 Nov, 2022 DOI: 10.1073/pnas.2213162119 Inhibition of connexin hemichannels alleviates neuroinflammation and hyperexcitability in temporal lobe epilepsy

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Équipe de rédaction SantélogDéc 27, 2022Équipe de rédaction Santélog