Cette équipe de cancérologues de l’Université de Californie – San Francisco (UCSF) décrit ici un nouveau type d’immunothérapie qui consiste à tuer le cancer du pancréas avec des lymphocytes T conçus pour produire une puissante cytokine anticancéreuse, mais uniquement lorsqu'ils rencontrent des cellules tumorales. Cette nouvelle immunothérapie qui permet de « cibler » ces cytokines antitumorales fait ses preuves d’efficacité, dans la revue Science et sur des souris modèles de mélanome et de cancer du pancréas.
Ces travaux ouvrent une nouvelle voie prometteuse pour lutter contre les tumeurs difficiles à traiter comme celles du pancréas, des ovaires et des poumons, car elles « se blindent » de barrières contre les cellules T.
Des cellules T capables de franchir les barrières défensives de la tumeur et de la tuer de l'intérieur
Le concept de cette nouvelle immunothérapie ciblée et armée est que les cellules délivrent de l'IL-2, une puissante molécule inflammatoire produite naturellement par le système immunitaire. L'IL-2 suralimente les cellules T, des cellules immunitaires capables de tuer les cellules cancéreuses. Alors que les oncologues savent depuis des décennies que l'IL-2 possède une puissante activité anticancéreuse, son utilisation a été limitée par la réponse toxique qu'elle produit lorsqu'elle est administrée par voie systémique.
Exploiter les cellules T qui ciblent naturellement la tumeur : les chercheurs ont donc programmé les cellules T infiltrant la tumeur pour qu'elles fabriquent leur propre IL-2 lorsqu'elles reconnaissent une cellule cancéreuse. L’auteur principal, Wendell Lim, professeur de biologie cellulaire et moléculaire à l'UCSF explique : « Nous exploitons ici la caractéristique naturelle de ces cellules, d’agents de livraison locaux et nous amplifions ainsi leur action anticancéreuse uniquement lorsqu'elles sont au bon endroit. C’est un nouveau type de thérapie cellulaire qui peut être exploité plus largement pour fournir de nombreux types d'agents thérapeutiques puissants mais toxiques de manière extrêmement ciblée ».
Surmonter les barrières tumorales : cette nouvelle thérapie surmonte en effet un défi thérapeutique : si les thérapies cellulaires se sont montrées efficaces contre de nombreux cancers du sang, où les cellules sont facilement accessibles car elles flottent librement, les tumeurs solides se protègent de barrières défensives qui empêchent les cellules T thérapeutiques d'entrer. Et même si les cellules pénètrent dans la tumeur, elles se fatiguent souvent avant de pouvoir tuer les cellules cancéreuses.
L’idée est également d’exploiter l’IL-2 qui à dose élevée permet aux lymphocytes T de surmonter ces barrières. La cytokine IL-2 commence en effet à être bien documentée et est utilisée avec succès comme traitement anticancéreux dans certains cancers difficiles. Cependant, administrée en perfusion systémique, l’IL-2 induit des effets indésirables redoutables.
Apprivoiser les effets de l'IL-2 : l'équipe a conçu des cellules T qui renforcent la réponse immunitaire anticancéreuse uniquement là où c'est nécessaire : dans la tumeur. Les chercheurs utilisent pour cela un récepteur synthétique Notch (ou synNotch), un capteur moléculaire, présent sur la membrane des cellules T, avec des extrémités qui dépassent à la fois à l'intérieur et à l'extérieur de la cellule. La partie extérieure reconnaît et se lie aux cellules tumorales, déclenchant à l’intérieur de la cellule la production d'IL-2. Précisément, le récepteur synNotch dit à la cellule T de fabriquer de l'IL-2. Cette IL-2 se réinjecte dans la cellule, la faisant se diviser, créant à son tour plus de cellules qui produisent encore plus d'IL-2. L'ensemble du processus est confiné à l'intérieur de la tumeur, protégeant le reste du corps contre les dommages collatéraux.
Une première preuve de concept : ces cellules T modifiées et nommées « synNotch », testées sur un certain nombre de tumeurs mortelles, notamment le mélanome et le cancer du pancréas fonctionnent exactement comme prévu.
« Nous sommes parvenus à concevoir ces cellules T thérapeutiques capables de franchir les barrières défensives de la tumeur. Une fois dans la tumeur, elles prennent pied et tuent efficacement les cellules cancéreuses. Dans certains cas, la thérapie a guéri les souris ».
Source : Science 16 Dec 2022 DOI: 10.1126/science.aba1624 Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors
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Équipe de rédaction SantélogDéc 19, 2022Rédaction Santé log