Cette nouvelle thérapie génique, d’une équipe de biologistes cellulaires de l’University College London, promet de cibler les cellules cérébrales hyperactives et de traiter les troubles neurologiques et les maladies psychiatriques caractérisés par une excitabilité de ces neurones. C’est le cas de nombreuses maladies du cerveau, telles que l’épilepsie, des conditions qui généralement ne répondent pas bien aux traitements médicamenteux. Cette nouvelle thérapie génique, présentée dans la revue Science, semble pouvoir « faire la distinction » entre les cellules cérébrales hyperactives et les cellules « normales ».
Car si de précédentes recherches ont suggéré les promesses des thérapies géniques pour traiter ces conditions neurologiques, ces méthodes ne savent pas faire la distinction entre les cellules cérébrales malades et saines. Les thérapies géniques déjà testées, comme les médicaments disponibles, affectent ainsi tout le cerveau.
Une nouvelle thérapie ciblée sur les neurones hyperactifs, et autorégulée
L’auteur principal, le Dr Gabriele Lignani chercheur à l’UCL Institute of Neurology, précise ici que la thérapie génique qui ne s’active que dans les cellules hyperactives et « se met en sommeil » si l’activité revient à la normale : la thérapie exploite la capacité de certaines séquences d’ADN à contrôler l’expression des gènes en réponse à des signaux métaboliques. En redirigeant ce mécanisme de détection d’activité pour conduire la production de molécules qui empêchent les cellules cérébrales de se déclencher, il devient possible de contrôler ce risque d’hyperactivité. En particulier,
les crises d’épilepsie peuvent être supprimées.
L’étude : l’équipe a passé au crible plusieurs gènes connus pour s’activer en réponse à la stimulation, et a couplé leurs promoteurs (séquences d’ADN qui déterminent si l’ADN est copié sur l’ARN) à des canaux potassiques choisis pour leur capacité à réduire le déclenchement de cellules nerveuses. Ces combinaisons promoteur-canal potassique ont été testées à la fois in vivo chez des souris et in vitro sur des structures miniatures ou organoïdes ressemblant à des « mini-cerveaux » cultivés en laboratoire.
- Une combinaison promoteur immédiat du gène cfos – gène du canal potassique KCNA1, est alors identifiée comme très efficace à calmer l’excitabilité neuronale suite à une crise induite mais également suite à des crises spontanées ;
- cette combinaison génique n’induit aucun effet secondaire négatif sur la cognition, chez l’animal modèle de crises ;
- la thérapie apparaît plus efficace que les thérapies géniques précédentes ou les médicaments antiépileptiques testés sur le même modèle et permet une réduction d’environ 80 % des crises spontanées chez les souris épileptiques.
Prises ensemble, ces données suggèrent que cette thérapie génique pourrait être également utilisée pour d’autres troubles où certaines cellules cérébrales sont hyperactives, comme la maladie de Parkinson.
« Nos résultats indiquent que l’activité des cellules cérébrales peut être normalisée et que cette approche peut être utilisée pour traiter d’autres maladies neuropsychiatriques résistantes aux médicaments. De plus, cette thérapie génique s’autorégule et peut donc être utilisée sans décider a priori quelles cellules cérébrales doivent être ciblées ».
Source: Science 3 Nov, 2022 DOI:10.1126/science.abq6656 On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders
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Équipe de rédaction SantélogDéc 13, 2022Équipe de rédaction Santélog