Cette nouvelle étude révèle le rôle important jusque-là négligé des cellules gliales ou cellules de soutien du cerveau dans la maladie de Huntington. En décryptant ce nouveau mécanisme et en désignant les cellules gliales telle une nouvelle cible, ces travaux d’une équipe de biologistes et de neurologues de l'Université de Rochester, publiés dans les Cell Reports, suggèrent de «réparer» les cellules de soutien défectueuses plutôt que de « remplacer » les neurones perdus dans la maladie.
La maladie de Huntington, maladie génétique héréditaire et mortelle, causée par l’excès d'un certain type de séquences d'ARN répétées dans un gène – la huntingtine- présent dans chaque cellule, a longtemps été considérée comme une maladie neuronale en raison de la perte définitive des motoneurones, dont la mort dans le temps est responsable des signes cliniques de la maladie : mouvements involontaires, troubles de la coordination , déclin cognitif, dépression et psychose. Cependant, un nombre croissant de recherches, dont cette nouvelle étude suggère que la maladie peut également découler de défauts de la glie, des cellules de soutien du cerveau.
« La maladie de Huntington est une maladie complexe qui affecte à la fois les neurones et les cellules de soutien. Pour utiliser une analogie,
non seulement le patient est malade, mais le médecin et l'infirmière le sont aussi »,
explique l’un des auteurs principaux, Abdellatif Benraiss, professeur agrégé de recherche en neurologie.
Avec le neurologue Steve Goldman de l'Université de Rochester, un grand spécialiste de la maladie de Huntington, l’équipe montre que 2 populations de cellules gliales présentes dans le cerveau, les astrocytes et les oligodendrocytes, sont dysfonctionnelles dans la maladie de Huntington, et que ce dysfonctionnement peut déclencher une grande partie de la pathologie neuronale observée. En effet, les cellules gliales jouent un rôle essentiel dans le maintien de la santé des neurones et facilitent la signalisation chimique entre les cellules nerveuses. Dans la maladie de Huntington, les cellules gliales sont incapables d'accomplir ces fonctions, ce qui entraîne une rupture de communication entre les neurones puis, progressivement, la mort cellulaire.
Perte de neurones et dysfonctionnement glial : mais alors que la perte neuronale entraîne les symptômes et jusqu’au décès, « inverser » le dysfonctionnement glial tôt dans l'évolution de la maladie, pourrait permettre de préserver la santé des neurones et d'éviter ainsi la progression de la maladie.
L’étude se concentre en effet sur les oligodendrocytes et identifie comment la suppression d'un gène de transcription spécifique appelé Tcf7l2 déclenche une série de changements qui altèrent la fonction des cellules progénitrices des oligodendrocytes (OPC). Ces cellules réapprovisionnent constamment le cerveau en oligodendrocytes, qui, à leur tour, « rafraîchissent » l'isolation de la myéline qui aide les signaux à voyager plus rapidement dans le cerveau. Or, dans la maladie de Huntington, les OPC ne sont pas ou plus en mesure de répondre à la demande, ce qui entraîne une myélinisation déficiente dans le cerveau ou une atrophie de la substance blanche.
- Cependant la surexpression de Tcf7l2 chez des souris modèles de Huntington, soit porteuses de la mutation de la maladie, permet un regain de fonction des OPC et une restauration de la myéline.
Ces nouvelles données viennent confirmer les conclusions de précédentes études qui mettaient en lumière la dysfonction des astrocytes – l’autre population gliale- qui soutiennent les neurones et leurs connexions synaptiques.
Pris ensemble, ces résultats apportent une meilleure compréhension des mécanismes qui, dans la maladie de Huntington, altèrent la fonction des cellules gliales et conduisent finalement au handicap neurologique. Enfin, les cellules gliales sont désignées comme de nouvelles cibles cellulaires et moléculaires pour de nouvelles thérapies qui consisteront à réparer les cellules de soutien, avant de remplacer les neurones perdus.
Source: Cell Reports 30 Aug, 2022 DOI : 10.1016/j.celrep.2022.111291 A TCF7L2-reponsive suppression of both homeostatic and compensatory remyelination in Huntington disease mice
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