ANTIBIORÉSISTANCE : Une protéine aberrante tueuse de cellule bactérienne

La découverte d'une protéine aberrante qui tue « de l’intérieur » les cellules bactériennes pourrait aider à mieux comprendre le mécanisme de certains antibiotiques et ouvrir aussi la voie à de nouveaux antibactériens. Ces scientifiques et biologistes du laboratoire Brookhaven du Département américain de l’Energie (DOE), décrivent dans la revue PLoS ONE comment une protéine découverte « par hasard », aberrante mais prometteuse, induit l’inhibition rapide de la croissance des cellules bactériennes.

Car la protéine est véritablement mortelle pour les cellules bactériennes. Les scientifiques décrivent comment cette protéine construite « par erreur » imite l'action des aminoglycosides, une classe d'antibiotiques. La protéine pourrait d’ailleurs servir de modèle pour une nouvelle classe d’antibiotiques.

Une nouvelle stratégie de contrôle de la croissance bactérienne

Une découverte fortuite : au départ, l’équipe de Brookhaven, spécialisée dans la recherche liée à l'énergie, était très loin de la santé humaine et utilisait la bactérie E. coli « juste » pour étudier les gènes impliqués dans la construction des parois cellulaires des plantes, dans l’objectif de convertir plus efficacement la matière végétale (biomasse) en biocarburants. C’est lors de l’activation de l'expression d'un gène végétal particulier, qui permet aux bactéries de fabriquer la protéine en question, que les chercheurs ont réalisé que la protéine arrêtait tout net la croissance cellulaire : « cette protéine a eu un effet extrêmement toxique sur les cellules.

Toutes les cellules sont mortes quelques minutes après avoir activé l'expression du gène » .

Une découverte bienvenue : cette découverte pourrait constituer un morceau du puzzle de la réponse à apporter aux antibiorésistances. « Pouvoir contrôler l’émergence de ces bactéries va devenir de plus en plus crucial » explique l’auteur principal, Paul Freimuth, biologiste à l’Institut de Brookhaven : « Nombreux sont les scientifiques qui redoutent les épidémies à grande échelle déclenchées par ces superbactéries résistantes aux antibiotiques »

1. Comprendre le mécanisme antibiotique : en identifiant cette protéine, qui, toute seule, est capable d’imiter l'effet d'un mélange complexe de protéines aberrantes produites lors du traitement par antibiotiques par aminoglycosides, l’équipe se dote d’un nouveau mode d’observation d'un mécanisme qui tue les cellules bactériennes. En fait, l’étude révèle que la protéine elle-même n’est pas le facteur toxique, c’est un brin d'acides aminés, constitutif de la protéine, « aberrant » car produit par erreur par les ribosomes de la bactérie, qui exerce cet effet. Le mécanisme évoque bien celui des aminoglycosides, qui forcent les ribosomes à faire des erreurs de « phasage » similaires lors de la construction des protéines.

• Une seule protéine suffit : « Si une cellule bactérienne a 50.000 ribosomes, chacun produisant une protéine aberrante différente, l'effet toxique résulte-t-il d'une protéine aberrante spécifique ou d'une combinaison de plusieurs ? » Cette question débattue depuis des décennies n'a jamais été résolue », relèvent les chercheurs. Ces nouveaux travaux montrent ainsi, presque par hasard, qu'une seule protéine aberrante peut être suffisante pour exercer cet effet toxique sur les cellules bactériennes.

• Comment la protéine exerce-t-elle son effet toxique ? Lors de la production de la protéine aberrante,  l'étape initiale du contrôle de qualité des protéines est bien activée, mais les étapes ultérieures du processus nécessaires à la dégradation des protéines aberrantes sont bloquées. De plus, c’est la vitesse de production de la protéine aberrante qui permet la mort cellulaire : lorsque les cellules contiennent de nombreuses copies du gène codant pour la protéine végétale aberrante, la machinerie cellulaire de contrôle de qualité détecte bien l’irrégularité de la protéine mais n’est pas en mesure de la dégrader complètement. En revanche, lorsque le nombre de copies du gène qui code pour la protéine est réduit, alors le système de contrôle qualité de la cellule parvient à éliminer la protéine toxique et les cellules bactériennes survivent. Le processus est très similaire de celui observé sur des cellules traitées avec des doses sublétales d'antibiotiques aminoglycosides. En cas de dose insuffisante, la réponse du contrôle qualité cellulaire est activée, mais pas suffisamment et les cellules peuvent quand même continuer à se développer.

2. Développer une nouvelle famille d'inhibiteurs capable de reproduire cet effet de la protéine dsur la cellule, c’est le second objectif de l’équipe : « la prochaine étape consistera à déterminer les structures de notre protéine, comment elle communique avec les canaux membranaires et tue les cellules bactériennes, afin de concevoir de nouveaux médicaments aux effets similaires ».

Source: PLoS ONE 29 April, 2022 DOI: 10.1371/journal.pone.0258794 A polypeptide model for toxic aberrant proteins induced by aminoglycoside antibiotics

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Équipe de rédaction SantélogJuil 10, 2022Rédaction Santé log

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