Un antibiotique synthétique pourrait bien contribuer à inverser la tendance d’émergence des résistances aux antimicrobiens (RAM), selon ces travaux pubiés dans la revue Science. Ce nouvel antibiotique, synthétisé à l'Université Rockefeller et dérivé de modèles informatiques de produits génétiques bactériens, semble en effet pouvoir neutraliser les bactéries résistantes aux médicaments. Nommé cilagicine, le candidat fait ici ses preuves de concept chez la souris.
Le composé utilise un nouveau mécanisme pour attaquer le SARM, C. difficile et plusieurs autres agents pathogènes mortels. Ce candidat ouvre l’espoir d’une nouvelle génération d'antibiotiques, dérivée de modèles informatiques. « Ce n'est pas seulement une nouvelle molécule cool, c'est une validation d'une nouvelle approche de développement de médicaments », déclare l’auteur principal, le chercheur Sean F. Brady de l’Université Rockefeller.
La biologie computationnelle, le séquençage génétique et la chimie synthétique s’allient contre la RAM
Les bactéries ont passé des milliards d'années à développer des moyens uniques de s'entretuer, il n'est donc pas surprenant qu’un grand nombre de nos antibiotiques les plus puissants soient dérivés de bactéries elles-mêmes. À l'exception de la pénicilline et de quelques autres substances notables dérivées de champignons, la plupart des antibiotiques ont d'abord été transformés en armes par des bactéries pour combattre d'autres bactéries. La découverte de médicaments antibiotiques consistait ainsi à cultiver des bactéries streptomyces ou des bacilles en laboratoire et à exploiter leurs secrets.
Mais avec l'essor des bactéries résistantes aux antibiotiques, il existe un besoin urgent de nouveaux composés actifs et les scientifiques se « disent » à court de bactéries faciles à exploiter. La nouvelle approche se concentre donc sur le nombre incalculable d'antibiotiques cachés dans les génomes de bactéries tenaces qui sont difficiles ou impossibles à étudier en laboratoire.
« De nombreux antibiotiques proviennent de bactéries, mais la plupart des bactéries ne peuvent pas être cultivées en laboratoire »
Une première alternative consiste à trouver des gènes antibactériens dans le sol et à les cultiver dans des bactéries en laboratoire. Mais même cette stratégie a ses limites. La plupart des antibiotiques sont dérivés de séquences génétiques enfermées dans des grappes de gènes bactériens, appelées grappes de gènes biosynthétiques, qui fonctionnent comme une unité pour coder collectivement une série de protéines.
Des clusters souvent inaccessibles avec les technologies actuelles.
« Ce n'est pas parce que nous pouvons séquencer un gène que nous savons comment la bactérie l'activerait pour produire des protéines. Il existe des milliers et des milliers de groupes de gènes non caractérisés, et nous n'avons jamais compris comment faire pour activer une fraction d'entre eux ».
Un nouvelle génération d'antimicrobiens : les chercheurs de Rockefeller se sont tournés vers les algorithmes. En séparant les instructions génétiques dans une séquence d'ADN, les algorithmes modernes peuvent prédire la structure des composés de type antibiotique qu'une bactérie avec ces séquences, pourrait produire. Les chimistes peuvent ensuite utiliser ces données et synthétiser la structure prédite en laboratoire. Dans les faits, la prédiction n’est pas toujours parfaite.
« La molécule avec laquelle nous nous retrouvons est vraisemblablement, mais pas nécessairement, ce que ces gènes produiraient dans la nature. Nous avions d'ailleurs besoin que la molécule synthétique soit suffisamment proche pour qu'elle agisse de la même manière que le composé qui a évolué dans la nature ».
Les scientifiques ont commencé par rechercher dans une énorme base de données de séquences génétiques, des gènes bactériens prometteurs, impliqués dans la destruction d'autres bactéries et qui n'avaient pas été examinés jusque-là. Un cluster de gènes, « cil », s’est alors distingué par sa proximité avec d'autres gènes impliqués dans la fabrication d'antibiotiques. Les chercheurs ont introduit ses séquences pertinentes dans un algorithme, qui a proposé une poignée de composés prometteurs : un composé, nommé cilagicine, s'est avéré être un antibiotique actif.
Le premier antibiotique tout synthétique ? La cilagicine permet en effet de tuer efficacement les bactéries Gram-positives en laboratoire, sans nuire aux cellules humaines et de traiter avec succès les infections bactériennes chez la souris. De plus le composé se montre efficace contre toute une série de bactéries résistantes aux médicaments et, même lorsqu'il est opposé à des bactéries cultivées spécifiquement pour lui résister.
- la cilagicine agit en liant deux molécules, C55-P et C55-PP, qui aident toutes 2 à maintenir les parois cellulaires bactériennes.
Le chemin sera encore long pour parvenir à un antibiotique exploitable chez l’Homme, cependant, l'étude démontre une méthode évolutive prometteuse pour le développement, urgent, de nouveaux antibiotiques.
Source: Science 26 May, 2022 DOI: 10.1126/science.abn4213 Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance
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