Le gène CDKL5 est situé sur le bras court (p) du chromosome X en position 22. (...) Des mutations du gène CDKL5 sont à l'origine du trouble déficitaire en CDKL5 (CDD).
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/CDKL5
Le trouble de déficit en CDKL5 (CDD) est une encéphalopathie développementale et épileptique rare, liée à l'X, caractérisée par une altération globale sévère du développement et des convulsions qui peuvent commencer dans les premiers mois après la naissance et sont souvent réfractaires aux traitements. La ganaxolone, un stéroïde neuroactif expérimental, a réduit la fréquence des crises dans un essai ouvert de phase 2 qui incluait des patients atteints de CDD. Notre objectif était d'évaluer plus avant l'efficacité et l'innocuité de la ganaxolone chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire associée à CDD.
Dans la phase en double aveugle de cet essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo, réalisé dans 39 cliniques externes dans huit pays (Australie, France, Israël, Italie, Pologne, Russie, Royaume-Uni et États-Unis), les patients étaient éligibles s'ils étaient âgés de 2 à 21 ans avec un variant (mutant) CDKL5 pathogène ou probablement pathogène et au moins 16 convulsions motrices majeures (définies comme toniques bilatérales, tonico-cloniques généralisées, cloniques bilatérales, atoniques ou focales à tonico-cloniques bilatérales) par 28 jours (…) d'une période historique de 8 semaines. Après une période de référence prospective de 6 semaines, les patients ont été répartis au hasard (1:1) via un système de réponse Web interactif pour recevoir soit de la ganaxolone adjuvante entérale, soit un placebo entéral adjuvant correspondant (dose maximale de 63 mg/kg par jour pour les patients pesant ≤ 28 kg ou 1800 mg/jour pour les patients pesant > 28 kg) pendant 17 semaines. Les patients, les soignants, les enquêteurs (y compris ceux qui analysent les données), le personnel de l'essai et le promoteur (autre que le responsable du produit expérimental) ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation en pourcentage de la fréquence médiane des crises motrices majeures sur 28 jours entre la période de référence et la phase en double aveugle de 17 semaines et a été analysé (à l'aide d'un test de somme de Wilcoxon) chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'essai et pour qui des données de référence étaient disponibles. L'innocuité (comparée de manière descriptive entre les groupes) a été analysée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'essai. Cette étude (…) dans sa phase d'extension en ouvert est en cours.
Entre le 25 juin 2018 et le 2 juillet 2020, 114 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont 101 (âge médian 6 ans [Intervalle Interquartile -IQR- de 3 à 10]) ont été randomisés pour recevoir soit de la ganaxolone (n = 50) soit un placebo (n =51). Tous les patients ont reçu au moins une dose d'un médicament à l'étude, mais la fréquence des crises d'un patient du groupe ganaxolone n'a pas été enregistrée au départ et le critère d'évaluation principal a donc été analysé dans une population de 100 patients. Il y a eu une variation médiane en pourcentage de la fréquence des crises motrices majeures sur 28 jours de –30,7 % (IQR –49,5 à –1,9) dans le groupe ganaxolone et de –6,9 % (–24,1 à 39 ·7) dans le groupe placebo (p=0·0036). (…). Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 43 (86 %) des 50 patients du groupe ganaxolone et chez 45 (88 %) des 51 patients du groupe placebo. Somnolence, pyrexie et infections des voies respiratoires supérieures sont survenues chez au moins 10 % des patients du groupe ganaxolone et plus fréquemment que dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves sont survenus chez six (12 %) patients du groupe ganaxolone et chez cinq (10 %) patients du groupe placebo. Deux (4 %) patients du groupe ganaxolone et quatre (8 %) patients du groupe placebo ont arrêté l'essai. Il n'y a eu aucun décès dans la phase en double aveugle.
La ganaxolone a significativement réduit la fréquence des crises associées au CDD par rapport au placebo et a été généralement bien tolérée. Les résultats de ce qui est, à notre connaissance, le premier essai contrôlé sur le CDD suggèrent un bénéfice potentiel du traitement pour la ganaxolone. Le traitement à long terme est en cours d'évaluation dans la phase d'extension en ouvert en cours de cet essai. Elia M Pestana Knight, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 1er mai 2022
Financement : Marinus Pharmaceuticals
Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ
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