L'identification des facteurs de risque génétiques de la maladie d'Alzheimer est essentielle pour pouvoir enfin développer un traitement curatif. Cette équipe française, de chercheurs de l’INSERM, de l'Institut Pasteur de Lille, du CHU et de l'Université de Lille, avec des collègues d’autres pays européens, américains et australiens identifient avec cette analyse pangénomique, 75 régions du génome associées à la maladie d'Alzheimer, dont 42 qui n’avaient jamais été impliquées jusque-là dans la maladie. Ces nouvelles connaissances, présentées dans la revue Nature Genetics vont permettre de mieux décrypter les mécanismes biologiques et moléculaires en jeu et de suivre ainsi de nouvelles pistes de traitement et de diagnostic.
Les auteurs rappellent que maladie d'Alzheimer est la forme de démence la plus répandue. On estime que plus de 150 millions de personnes pourraient en être atteintes en 2050. La maladie est multifactorielle mais à forte composante génétique. Aujourd’hui, il n’existe aucun traitement curatif, les médicaments disponibles visant principalement à ralentir le déclin cognitif et à réduire certains troubles du comportement.
En caractérisant mieux les facteurs de risque, il devient possible de prévenir les facteurs modifiables, de cibler les facteurs génétiques.
Cibler, par de nouvelles thérapies, les voies moléculaires impliquées dans la maladie.
L'étude : l’équipe internationale s’est donc concentrée sur ces facteurs génétiques et mène ici une étude d'association pangénomique (GWAS : Genome Wide Association Study) auprès d’un large échantillon de patients Alzheimer. Ce type d’étude permet d’analyser le génome entier de dizaines de milliers ou de centaines de milliers d'individus, sains ou malades et d'identifier les facteurs de risque génétiques associés à des aspects spécifiques de la maladie.
- 75 régions ou « loci » du génome sont identifiées comme associées à la maladie d'Alzheimer, dont 42 n'avaient jamais été impliquées auparavant dans la maladie ;
- ces régions ont ensuite été caractérisées par les chercheurs, afin de mieux comprendre leurs implications cliniques et biologiques, et donc les mécanismes cellulaires et les processus pathologiques en jeu.
Plusieurs phénomènes cérébraux pathologiques sont ici confirmés avec l’identification de ces loci :
- l'accumulation de peptides amyloïdes-bêta déjà bien documentée dans la maladie ;
- et la modification de la protéine Tau, dont les agrégats dans les neurones sont tout aussi caractéristiques de la maladie ;
- certaines des régions génomiques identifiées s’avèrent impliquées dans la production de peptides amyloïdes et dans la fonction de la protéine Tau ;
- un dysfonctionnement de l'immunité innée et de l'action de la microglie (cellules immunitaires présentes dans le SNC qui jouent un rôle d’élimination des déchets et des substances toxiques) ;
- l’implication dans la maladie, d’une voie de signalisation, dépendante du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha), une cytokine impliquée dans la maintenance de l'homéostasie du système immunitaire.
Ces découvertes apportent une meilleure vue d’ensemble des différents processus pathologiques en jeu dans la maladie et ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques, comme le ciblage de la protéine précurseur amyloïde, la protection de la microglie ou encore le ciblage de TNF-alpha.
Vers une signature biologique prédictive de la maladie ? Sur la base de ces données biologiques, les chercheurs ont développé un modèle de score de risque génétique qui va permettre d’identifier les persones à risque élevé de développer la maladie d’Alzheimer.
L’équipe prévoit maintenant de reproduire ces découvertes sur un échantillon plus large, comprenant également des participants d’origines ethniques diverses.
Source: Nature Genetics 4 April, 2022 New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related Dementias
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