C’est une première pour cette technique émergente, la sonogénétique, qui consiste à activer certains gènes avec le son, et précisément par ultrasons. Ici, les bioingénieurs du Salk Institute (La Jolla) parviennent à contrôler des cellules de mammifères avec du son. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Communications, identifient une protéine de mammifère sensible au son qui permet un premier contrôle sonogénétique de cellules du cerveau ou cœur.
Ce champ de la génétique qui étudie l’activation de certains gènes en les activant par ultrasons est l’équivalent le l’optogénétique qui étudie l’activation de certains gènes en les activant par la lumière. Pour ces travaux, les scientifiques californiens ont conçu des cellules activables par ultrasons. L’équipe apporte ici une preuve de concept in vitro en activant des cellules humaines en laboratoire et in vivo en activant des cellules cérébrales à l’intérieur de souris vivantes.
Vers une version non invasive de la stimulation cérébrale profonde,
mais aussi de la stimulation cardiaque et de l’insulinothérapie. Les applications sont multiples :
« c’est une sorte de wifi et « le wifi est l’avenir pour à peu près tout »,
explique l’auteur principal Sreekanth Chalasani, professeur agrégé au laboratoire de neurobiologie moléculaire du Salk. « Nous savons déjà que les ultrasons sont sûrs et qu’ils peuvent traverser les os, les muscles et d’autres tissus, ce qui en fait l’outil ultime pour manipuler les cellules profondément dans le corps ».
Stimuler des groupes de cellules profondément dans le corps : depuis plus de 10 ans, l’équipe travaille à l’utilisation des ondes ultrasonores pour stimuler des groupes spécifiques de cellules génétiquement marquées.
La même équipe est d’ailleurs à l’origine du terme « sonogénétique » :
- En 2015, les chercheurs ont montré que, chez le ver rond Caenorhabditis elegans, une protéine appelée TRP-4 rend les cellules sensibles aux ultrasons de basse fréquence. Lorsque les chercheurs ont ajouté « du » TRP-4 aux neurones de C. elegans -qui en sont normalement dépourvus-, ils parviennent alors à activer ces cellules avec des séries d’ultrasons (le même type d’ondes sonores que celui utilisé dans les échographies) ;
- en revanche, le même principe d’ajout de TRP-4 à des cellules de mammifères, ne permet pas de faire réagir les cellules aux ultrasons ; les scientifiques se sont donc mis en recherche d’une nouvelle protéine de mammifère qui puisse rendre les cellules hautement sensibles aux ultrasons à 7 MHz.
Un criblage in vitro : les chercheurs ont alors testé des centaines de protéines, une par une, et sur une lignée cellulaire humaine courante (HEK), qui ne répond généralement pas aux ultrasons. Ensuite, ils ont placé chaque culture cellulaire dans une configuration qui leur a permis de surveiller les modifications des cellules lors de la stimulation par ultrasons. Après avoir criblé des protéines pendant plus d’un an et examiné près de 300 candidats, les scientifiques ont finalement TRPA1, une protéine qui rend les cellules HEK sensibles à la fréquence ultrasonore de 7 MHz.
TRPA1 une protéine sonosensible : TRPA1 est une protéine-canal connue pour permettre aux cellules de réagir à la présence de composés nocifs et pour activer une gamme de cellules dans le corps humain, y compris les cellules cérébrales et cardiaques. Le canal s’ouvre également en réponse aux ultrasons dans les cellules HEK. Pour tester si le canal pouvait activer d’autres types de cellules en réponse aux ultrasons, l’équipe a utilisé une approche de thérapie génique pour ajouter les gènes du TRPA1 humain à un groupe spécifique de neurones dans le cerveau de souris vivantes. L’administration d’ultrasons aux souris active alors les neurones porteurs de gènes TRPA1.
Une alternative à la stimulation cérébrale profonde : les cliniciens qui traitent des maladies telles que la maladie de Parkinson et l’épilepsie utilisent actuellement la stimulation cérébrale profonde, qui nécessite l’implantation chirurgicale d’électrodes dans le cerveau, dans l’objectif d’activer certains sous-ensembles de neurones. La sonogénétique apparait donc telle une alternative non invasive séduisante. La prochaine étape sera donc de développer une méthode d’administration de thérapie génique capable de traverser la barrière hémato-encéphalique pour délivrer la protéine sonosensible.
Des applications cardiaques ? La sonogénétique pourrait être utilisée pour activer les cellules du cœur, comme une sorte de stimulateur cardiaque, mais ne nécessitant aucune implantation. Des techniques de délivrance de gènes existent déjà pour introduire un nouveau gène, tel que TRPA1, dans le cœur humain. Ensuite, un générateur externe d’ultrasons externe permettrait d’activer les cellules cardiaques…
Mais comment TRPA1 détecte-t-elle les ultrasons ? Les scientifiques travaillent à identifier les mécanismes qui confèrent à TRPA1 sa sensibilité aux ultrasons. « Une sensibilité aux ultrasons qu’il faudra comprendre, réguler, moduler », conclut Corinne Lee-Kubli, coauteur principal et chrrcheur au Salk.
Source: Nature Communications 9 Feb, 2022 DOI : 10.1038/s41467-022-28205-y Sonogenetic control of mammalian cells using exogenous Transient Receptor Potential A1 channels
Équipe de rédaction SantélogMar 28, 2022Équipe de rédaction Santélog