Les thiazolidinediones (TZDs) ou glitazones, constituent une classe d'antidiabétiques oraux efficaces à rétablir la sensibilité à l'insuline et à réduire la glycémie mais, chez de nombreux patients, ces médicaments entraînent un effet secondaire plus que « gênant », la prise de poids. Cette découverte de pharmacologues et d’endocrinologues de l'Université de Pennsylvanie pourrait changer la donne et réhabiliter cette classe thérapeutique : une différence subtile entre 2 variétés d'une protéine pourrait expliquer ce risque de prise de poids chez certains patients. L’étude, publiée dans la revue Genes & Development pourrait ainsi ouvrir cette opportunité pharmacologique à de plus nombreux patients diabétiques de type 2.
Le diabète de type 2 est caractérisé par le dysfonctionnement progressif de la signalisation de l'hormone insuline dans le corps, entraînant des taux chroniques élevés de glucose (sucre) dans le sang. Cette glycémie élevée contribue au durcissement des artères, à l'hypertension artérielle, aux crises cardiaques, aux accidents vasculaires cérébraux et à d'autres maladies graves. Considéré comme étant lié en grande partie à une mauvaise alimentation et à un mode de vie trop sédentaire, le diabète de type 2 est devenu une épidémie, au même titre que l’obésité -dont il est la première comorbidité
Les glitazones sont disponibles depuis les années 90 et ont été largement utilisées comme médicaments contre le diabète. Ces dernières années, ces médicaments sont devenus moins populaires en raison de leurs effets secondaires. Cela a conduit à de nombreuses recherches de nouveaux antidiabétiques offrant les mêmes avantages thérapeutiques mais moins d'effets secondaires.
Les chercheurs de la Perelman School of Medicine ont peut-être découvert comment éliminer le risque de prise de poids associé au traitement par thiazolidinediones (TZDs). « Une toute petite différence entre les deux formes d'une seule protéine peut entraîner des conséquences extrêmement significatives », résume l'auteur principal, le Dr Mitchell Lazar, professeur de diabétologie et de maladies métaboliques à la Penn. « Nous avons désormais des pistes pour améliorer le mécanisme d'action des médicaments à base de glitazone et pour éliminer l'effet secondaire de la prise de poids ».
L'activation de PPARγ2 protège de la prise de poids
Les glitazones agissent en activant une protéine de cellule adipeuse appelée PPARgamma (PPARγ). La protéine se présente sous deux formes, PPARγ1 et PPARγ2, dont les différences fonctionnelles ne sont pas claires. Les chercheurs examinent ici chaque forme de protéine individuellement et constatent que l'activation de PPARγ2 avec un médicament à base de thiazolidinedione protège les souris des changements métaboliques de type diabète, sans provoquer de prise de poids.
In vivo, sur 2 lignées de souris, l'une fortement déficiente en PPARγ1, l'autre fortement déficiente en PPARγ2, les scientifiques montrent que l'activation de PPARγ1 ou PPARγ2 avec une thiazolidinedione avait un effet antidiabétique dans chaque cas, protégeant les souris des dommages métaboliques d'un régime riche en graisses. Cependant, ils constatent que l'activation de ces deux formes a des effets légèrement différents en aval sur l'activité des gènes. Chez les souris déficientes en PPARγ1 (chez lesquelles la plupart des PPARγ présents prennent la forme de PPARγ2), le traitement à la thiazolidinedione n’induit aucune prise de poids.
Ainsi, il semble possible de développer des glitazones sans effet secondaire de prise de poids, en activant uniquement PPARγ2 et non PPARγ1.
Les chercheurs travaillent donc à trouver le moyen d'activer sélectivement PPARγ2 !
Source: Genes & Development 10 March, 2022 DOI: 10.1101/gad.349232.121 Isoform-specific functions of PPARγ in gene regulation and metabolism
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