Les scientifiques de l’UMass Chan Medical School ont développé une technologie pour isoler les cellules souches du muscle squelettique humain, ou cellules progénitrices, à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Baptisés iMyoblasts dans un eVie article du chercheur correspondant Charles P Emerson Jr., PhD, ces cellules souches musculaires dérivées de patients permettent aux chercheurs de poursuivre des recherches en laboratoire sur les premiers impacts des mutations pathogènes sur la formation et la fonction musculaires.
Charles P Emerson Jr., PhD
Les cellules souches dérivées de patients, telles que les iMyoblastes, sont au cœur des modèles de laboratoire précliniques pour de nombreuses dystrophies musculaires humaines connues. La technologie iMyoblast a le pouvoir de faire progresser la thérapie génique pour les dystrophies musculaires humaines – en utilisant des stratégies telles que le silençage de l’ARN, l’édition de l’ADN et la thérapie par cellules souches – pour des applications cliniques.
“Il s’agit d’une étape critique pour le développement de traitements d’édition de gènes”, a déclaré le Dr Emerson, professeur de neurologie. « Des modèles de laboratoire de la dystrophie musculaire humaine sont nécessaires pour développer ces thérapeutiques avant leur utilisation clinique chez les patients.
Les iPSC peuvent être facilement produits en culture tissulaire en reprogrammant les cellules somatiques du patient, y compris les cellules de biopsie cutanée et musculaire, a déclaré Emerson.
“En utilisant des molécules connues pour diriger la maturation des cellules musculaires au cours du développement, nous pouvons créer des cellules progénitrices musculaires qui peuvent à la fois se différencier en muscle squelettique et se reproduire pour régénérer ou réparer le muscle”, a-t-il déclaré. “Cela devient un outil important dans notre boîte à outils pour étudier et développer des thérapies pour les dystrophies musculaires.”
Il existe plus de 40 dystrophies musculaires connues causées par des mutations génétiques qui affectent la fonction musculaire. Ces troubles ont des âges d’apparition et de gravité clinique variables, mais entraînent le plus souvent des handicaps physiques graves et une mort prématurée. Au cours de ce qui peut être des décennies, les patients atteints de dystrophie musculaire éprouvent une faiblesse musculaire progressive et une mobilité réduite, rendant les tâches quotidiennes difficiles et souvent impossibles à accomplir, même au début de la maladie. Dans l’ensemble, moins de 200 000 cas de dystrophie musculaire sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis, mais cette progression prolongée de la maladie impose un fardeau important à long terme aux patients, à leurs familles et au système de santé.
Le principal avantage des iMyoblastes est leur capacité à se régénérer, ou à se multiplier, pour créer plus de cellules progénitrices en plus de se différencier en cellules musculaires matures. Il y a plus de 25 ans, des scientifiques ont découvert la biologie derrière la façon dont les embryons fabriquent des muscles matures. Un autre bond en avant s’est produit il y a environ 10 ans lorsque des méthodes ont été développées pour produire des muscles différenciés à partir d’iPCS de patients. Mais ces technologies antérieures étaient limitées dans leur capacité à fabriquer des cellules souches musculaires capables à la fois de différencier et de régénérer les muscles. Leur utilité en laboratoire et en clinique, où les organismes doivent réagir aux blessures et à l’âge, a été entravée par ces contraintes.
En revanche, les cellules cutanées prélevées sur un patient atteint de toute forme de dystrophie musculaire peuvent être transformées en cellules progénitrices iMyoblast. Lorsque les iMyoblastes sont ensuite greffés dans des modèles animaux, ils donnent naissance à des cellules musculaires humaines adultes avec la mutation causant la dystrophie musculaire. Ces modèles de maladies sont essentiels au développement de nouvelles thérapies susceptibles de traiter les dystrophies musculaires.
“Développer des modèles de toutes ces différentes mutations de la dystrophie musculaire est difficile”, a déclaré Emerson. « Non seulement il existe plus de 40 formes uniques de dystrophie musculaire et une multitude de mutations, mais l’obtention de cellules musculaires chez un patient nécessite normalement une biopsie musculaire invasive. Et ce que vous obtenez de la biopsie, ce sont souvent des cellules souches endommagées. Avec les iMyoblasts, nous n’avons besoin que de quelques cellules cutanées de patients et nous pouvons avoir des modèles de culture animale et cellulaire à étudier.
À l’aide d’iMyoblasts, Emerson et son groupe ont pu développer des modèles animaux pour quatre formes distinctes de dystrophie musculaire : la dystrophie musculaire facioscapulohumérale, les types de dystrophie musculaire des ceintures R7 et R9 et le syndrome de Walker-Warburg. Ces modèles ont reproduit avec succès les pathologies des maladies moléculaires des troubles et ont répondu aux petites molécules et à la thérapie d’édition de gènes.
L’espoir est qu’à terme, les iMyoblastes puissent être utilisés en combinaison avec l’édition de gènes et la thérapie des cellules souches pour soulager ou guérir un large éventail de dystrophies musculaires.
« L’objectif à long terme est que nous puissions développer une technologie d’édition de gènes pour corriger les mutations pathogènes dans les iMyoblastes, qui peuvent ensuite être transplantées chez des patients où ils continuent à construire des tissus musculaires sains. Et parce que les iMyoblastes s’auto-renouvellent, l’espoir est que ces cellules seront capables de répondre aux blessures dans l’environnement humain adulte et de continuer à générer de nouvelles cellules musculaires saines sur une période prolongée », a déclaré Emerson.
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Les scientifiques de l’UMass Chan Medical School ont développé une technologie pour isoler les cellules souches du muscle squelettique humain, ou cellules progénitrices, à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Baptisés iMyoblasts dans un eVie article du chercheur correspondant Charles P Emerson Jr., PhD, ces cellules souches musculaires dérivées de patients permettent aux chercheurs de poursuivre des recherches en laboratoire sur les premiers impacts des mutations pathogènes sur la formation et la fonction musculaires.
Les cellules souches dérivées de patients, telles que les iMyoblastes, sont au cœur des modèles de laboratoire précliniques pour de nombreuses dystrophies musculaires humaines connues. La technologie iMyoblast a le pouvoir de faire progresser la thérapie génique pour les dystrophies musculaires humaines – en utilisant des stratégies telles que le silençage de l’ARN, l’édition de l’ADN et la thérapie par cellules souches – pour des applications cliniques.
“Il s’agit d’une étape critique pour le développement de traitements d’édition de gènes”, a déclaré le Dr Emerson, professeur de neurologie. « Des modèles de laboratoire de la dystrophie musculaire humaine sont nécessaires pour développer ces thérapeutiques avant leur utilisation clinique chez les patients.
Les iPSC peuvent être facilement produits en culture tissulaire en reprogrammant les cellules somatiques du patient, y compris les cellules de biopsie cutanée et musculaire, a déclaré Emerson.
“En utilisant des molécules connues pour diriger la maturation des cellules musculaires au cours du développement, nous pouvons créer des cellules progénitrices musculaires qui peuvent à la fois se différencier en muscle squelettique et se reproduire pour régénérer ou réparer le muscle”, a-t-il déclaré. “Cela devient un outil important dans notre boîte à outils pour étudier et développer des thérapies pour les dystrophies musculaires.”
Il existe plus de 40 dystrophies musculaires connues causées par des mutations génétiques qui affectent la fonction musculaire. Ces troubles ont des âges d’apparition et de gravité clinique variables, mais entraînent le plus souvent des handicaps physiques graves et une mort prématurée. Au cours de ce qui peut être des décennies, les patients atteints de dystrophie musculaire éprouvent une faiblesse musculaire progressive et une mobilité réduite, rendant les tâches quotidiennes difficiles et souvent impossibles à accomplir, même au début de la maladie. Dans l’ensemble, moins de 200 000 cas de dystrophie musculaire sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis, mais cette progression prolongée de la maladie impose un fardeau important à long terme aux patients, à leurs familles et au système de santé.
Le principal avantage des iMyoblastes est leur capacité à se régénérer, ou à se multiplier, pour créer plus de cellules progénitrices en plus de se différencier en cellules musculaires matures. Il y a plus de 25 ans, des scientifiques ont découvert la biologie derrière la façon dont les embryons fabriquent des muscles matures. Un autre bond en avant s’est produit il y a environ 10 ans lorsque des méthodes ont été développées pour produire des muscles différenciés à partir d’iPCS de patients. Mais ces technologies antérieures étaient limitées dans leur capacité à fabriquer des cellules souches musculaires capables à la fois de différencier et de régénérer les muscles. Leur utilité en laboratoire et en clinique, où les organismes doivent réagir aux blessures et à l’âge, a été entravée par ces contraintes.
En revanche, les cellules cutanées prélevées sur un patient atteint de toute forme de dystrophie musculaire peuvent être transformées en cellules progénitrices iMyoblast. Lorsque les iMyoblastes sont ensuite greffés dans des modèles animaux, ils donnent naissance à des cellules musculaires humaines adultes avec la mutation causant la dystrophie musculaire. Ces modèles de maladies sont essentiels au développement de nouvelles thérapies susceptibles de traiter les dystrophies musculaires.
“Développer des modèles de toutes ces différentes mutations de la dystrophie musculaire est difficile”, a déclaré Emerson. « Non seulement il existe plus de 40 formes uniques de dystrophie musculaire et une multitude de mutations, mais l’obtention de cellules musculaires chez un patient nécessite normalement une biopsie musculaire invasive. Et ce que vous obtenez de la biopsie, ce sont souvent des cellules souches endommagées. Avec les iMyoblasts, nous n’avons besoin que de quelques cellules cutanées de patients et nous pouvons avoir des modèles de culture animale et cellulaire à étudier.
À l’aide d’iMyoblasts, Emerson et son groupe ont pu développer des modèles animaux pour quatre formes distinctes de dystrophie musculaire : la dystrophie musculaire facioscapulohumérale, les types de dystrophie musculaire des ceintures R7 et R9 et le syndrome de Walker-Warburg. Ces modèles ont reproduit avec succès les pathologies des maladies moléculaires des troubles et ont répondu aux petites molécules et à la thérapie d’édition de gènes.
L’espoir est qu’à terme, les iMyoblastes puissent être utilisés en combinaison avec l’édition de gènes et la thérapie des cellules souches pour soulager ou guérir un large éventail de dystrophies musculaires.
« L’objectif à long terme est que nous puissions développer une technologie d’édition de gènes pour corriger les mutations pathogènes dans les iMyoblastes, qui peuvent ensuite être transplantées chez des patients où ils continuent à construire des tissus musculaires sains. Et parce que les iMyoblastes s’auto-renouvellent, l’espoir est que ces cellules seront capables de répondre aux blessures dans l’environnement humain adulte et de continuer à générer de nouvelles cellules musculaires saines sur une période prolongée », a déclaré Emerson.
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