Ces chercheurs du Cincinnati Children’s Hospital Medical Center montrent avec cette étude chez l’animal que les doses hebdomadaires de prednisone visant à améliorer la fonction musculaire dans la myopathie de Duchenne, sont nettement plus efficaces lorsqu’elles sont administrées à un moment précis de la journée. C’est une illustration du principe et de l’intérêt de la chronothérapie et de la chronopharmacologie, et une nouvelle confirmation de l’importance de l’horloge biologique dans la réponse aux traitements. Ces travaux, publiés dans la revue Science Advances, appellent à d’autres recherches sur le meilleur schéma d’administration des corticoïdes, également dans leurs autres indications.
La myopathie de Duchenne est une maladie génétique rare qui provoque une faiblesse musculaire progressive et d’autres dommages systémiques. La maladie touche à la naissance près de 20 pour 100.000 naissances masculines -et 2,8 pour 100.000 pour les deux sexes confondus. A ce jour il n’existe pas de traitement curatif et les corticoïdes constituent le traitement de base pour tenter de ralentir la progression de la maladie. Cette recherche qui montre très clairement, chez la souris, que la prednisone est plus efficace sur la fonction musculaire lorsque des doses hebdomadaires sont administrées au début de la journée -ou de la période d’éveil- va permettre très probablement d’ajuster également l’administration du traitement chez l’Homme.
Rechercher une efficacité et une tolérance optimales des corticoïdes
D’autant que la conclusion est marquée, l’anti-inflammatoire stéroïdien n’a quasiment pas d’effet lorsqu’il est administré au début du cycle nocturne. En 2017, la même équipe avait déjà montré que des doses hebdomadaires de prednisone semblaient apporter un meilleur soutien aux muscles affaiblis que des doses quotidiennes, et que de plus, cette prise hebdomadaire permettait de réduire considérablement les effets secondaires importants induits par une prise quotidienne. Cette étude affine encore la posologie et précise donc quel est le meilleur moment de la journée pour une efficacité et une tolérance optimales du traitement : Chez la souris, les chercheurs montrent que des doses de prednisone 1 fois par semaine administrées au début de la période diurne (ou l’équivalent de 7 heures du matin) favorisent bien plus la fonction musculaire. Ainsi, le traitement augmente l’utilisation des nutriments, renforce l’activité mitochondriale dans les muscles, augmente l’endurance et améliore la masse et la force musculaires. Cependant, ces mêmes réponses sont absentes lorsque l’administration a lieu pendant la période d’obscurité.
Attention, les souris étant principalement nocturnes, leurs horloges circadiennes sont pratiquement « à l’inverse » de celles des humains, de sorte que l’heure spécifique de la journée associée à l’effet le plus bénéfique serait différente pour les humains et reste à préciser. Cependant, de nombreux mécanismes temporels impliquant l’activité des cellules musculaires sont conservés entre les souris et les humains…
Et pour les autres indications ? L’étude, menée sur des souris modèles de myopathie, confirme une influence claire de l’horloge sur l’efficacité de la prednisone mais soulève également des questions sur l’heure de la journée pour les autres utilisations du stéroïde, dans des conditions allant du traitement des allergies à la prévention du rejet de greffe d’organe.
Une avancée dans le domaine de la chronopharmacologie : de nombreux médicaments et traitements sont aujourd’hui documentés comme fonctionnant mieux en synchronisation avec les rythmes circadiens de notre corps.
« Notre système d’horloge interne est complexe. Non seulement notre rythme circadien central est géré par une région spéciale de notre cerveau, mais tous nos tissus – par exemple, les muscles – ont leur propre horloge moléculaire interne qui tourne constamment », explique l’auteur principal, le Dr Mattia Quattrocelli de la Division of Molecular Cardiovascular Biology, Heart Institute, du Cincinnati Children’s Hospital Medical Center.
Une solide interaction entre l’horloge musculaire et les molécules activées par les médicaments est donc mise en évidence par cette étude. Si elle était bien confirmée par de futurs essais cliniques chez l’Homme, la synchronisation précise des médicaments avec la période d’activité pourrait donc permettre d’optimiser les avantages du traitement, tout en évitant les effets secondaires. Il faudra également mener d’autres recherches pour déterminer comment ces découvertes peuvent se généraliser aux autres indications des corticoïdes.
Un autre essai clinique pilote avec de la prednisone une fois par semaine dans les formes de dystrophie musculaire non Duchenne est en cours à la Northwestern University.
Source: Science Advances 18 Feb, 2022 DOI : 10.1126/sciadv.abm1189 Muscle mitochondrial remodeling by intermittent glucocorticoid drugs requires an intact circadian clock and muscle PGC1
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Équipe de rédaction SantélogMar 10, 2022Équipe de rédaction Santélog