COVID-19 : Trouver des antidotes à la tempête

Cette étude de modélisation ou in silico, menée par une équipe de biochimistes du Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) identifie les médicaments capables, en théorie, de réduire le risque de décès et donc la mortalité liée au COVID-19. Le principe retenu pour les molécules sélectionnées et documentées dans les Scientific Reports, est leur capacité à limiter la gravité de l'une des principales complications de la maladie : cette hyperactivité du système immunitaire ou réponse immunitaire excessive maintenant mieux connue sous le nom de « tempête de cytokines ».

Les chercheurs madrilènes rappellent que l'inflammation est un mécanisme naturel de défense de l'organisme pour lutter contre les agents pathogènes. Cependant, lorsqu'elle devient généralisée et excessive, elle peut aggraver la pathologie et même entraîner la mort. L'une des formes prises par cette réponse excessive est la tempête de cytokines, un processus inflammatoire produit par ces protéines, les cytokines, qui envoient un signal qui déclenche le système immunitaire. « Cette réponse immunitaire excessive est souvent la cause du décès chez les personnes touchées par le SRAS-CoV-2 plutôt que le virus lui-même », rappelle l’auteur principal, le chercheur Óscar Fernández-Capetillo. Ainsi, si l'insuffisance respiratoire associée au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est considérée comme la principale cause de décès par COVID-19, une accumulation de preuves montre que la mortalité chez les patients à forme sévère, se produit en raison de l’apparition tardive de cette tempête de cytokines.

L’équipe vient d’établir une liste hiérarchique de composés qui peuvent, théoriquement, permettre de réduire la mortalité chez les patients COVID les plus sévèrement atteints. Les composés ont été classés en fonction de leur capacité à arrêter cette tempête chimique et inflammatoire. Leur utilisation enfin, pourrait également être étendue à d'autres pathologies dans lesquelles cette réponse inflammatoire se produit.

Trouver des antidotes à la tempête

Identifier les changements génétiques associés à la tempête : les chercheurs ont travaillé à partir d’études scientifiques publiées à partir d'avril 2020 et ont identifié des changements dans l'expression des gènes dans les cellules pulmonaires de patients atteints du SRAS-CoV-2, décédés à la suite d'une tempête de cytokines.

Identifier les médicaments qui bloquent ces changements : ces données ont ensuite été utilisées pour sonder la base de données Connectivity Map, développée par le Broad Institute, qui fait partie du MIT et de l'Université de Harvard. Cette base contient les modifications de l'expression génique induites par environ 5.000 composés, dont tous les médicaments déjà approuvés pour un usage clinique.

Parmi les candidats,

• certains traitements contre le cancer : certains anticancéreux se révèlent en effet comme des antidotes prometteurs contre la tempête déclenchée par le SRAS-CoV-2 ;
• les glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone confirment également leur efficacité et d’autres des médicaments identifiés sont d’ailleurs déjà utilisés dans les hôpitaux, ce qui est rassurant, confirment les auteurs.
• les inhibiteurs de la protéine MEK (anticancéreux), identifiés in silico, valident également in vitro un fort effet anti-inflammatoire. Selon les chercheurs, ces médicaments pourraient atténuer les tempêtes de cytokines qui surviennent dans d’autres contextes, après une greffe, une chimiothérapie et d'autres maladies infectieuses ;

• toute thérapie à base d'anti-inflammatoires – y compris les glucocorticoïdes – devrait être limitée aux phases tardives et sévères de COVID-19, puisque l'utilisation de thérapies anti-inflammatoires dans les premiers stades de la maladie limiterait l'efficacité du système immunitaire dans sa lutte contre l'infection ;
• les hormones féminines pourraient également aider à combattre la tempête de cytokines, ce qui pourrait expliquer pourquoi les hommes ont tendance à contracter des formes plus graves de COVID.

Ce panorama des médicaments connus et disponibles présentant un potentiel de lutter contre la tempête des cytokines est désormais accessible aux chercheurs et au public. La plupart des molécules documentées ont d’ailleurs fait l’objet d’études spécifiques validant leur efficacité. Enfin, cette large recherche met aussi en garde contre certains composés qui pourraient, a contrario, aggraver la pathologie. Comme on pouvait s'y attendre, cette liste comprend notamment les médicaments qui activent le système immunitaire ou augmentent l'inflammation. De possibles interactions avec certains traitements oncologiques ou avec la voie de signalisation de l'insuline sont également documentées.

Ainsi, ces travaux in silico apportent une solide contribution à la lutte contre la crise sanitaire actuelle, avec toute une perspective d’études précliniques pour les composés encore inutilisés dans cette indication.

Source: Scientific Reports 31 Jan, 2022 DOI: 10.20944/preprints202006.0087.v1 An in silico analysis identifies drugs potentially modulating the cytokine storm triggered by SARS‑CoV‑2 infection (Lien Préprint)

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Équipe de rédaction SantélogFév 2, 2022Rédaction Santé log

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