La stratégie, avec ce candidat médicament est d’endormir et de maintenir dans un état de dormance, les cellules cancéreuses, pour prévenir leur propagation et le risque de développement de métastases. Une stratégie qui s’inspire du principe des thérapies anti-œstrogènes dans le traitement du cancer du sein. La nouvelle approche cible une protéine « somnifère » naturelle, documentée dans le Journal of Experimental Medicine (JEM) et fait ses preuves ici chez la souris modèle de tumeur.
La nouvelle approche thérapeutique qui pousse les cellules cancéreuses dans un état de dormance qui les rend incapables de proliférer, empêche la croissance de tumeurs métastatiques chez la souris. Cette approche pourrait conduire à de nouveaux traitements qui empêchent la récurrence ou la propagation de différents types de cancer, notamment du cancer du sein et du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC : head and neck squamous cell carcinoma).
Booster une protéine naturelle, endogène et somnifère
On sait que de nombreux cancers récidivent, parfois des années ou des décennies après le traitement initial, et de nouvelles tumeurs se développent au site d’origine ou se métastasent (se propagent) à d'autres parties du corps. Ces tumeurs secondaires sont souvent résistantes au traitement et sont produites par des cellules tumorales individuelles qui peuvent rester dormantes pendant de longues périodes de se réactiver et de recommencer à proliférer. Ces rechutes pourraient donc être évitées si l’on trouvait le moyen de garder les cellules cancéreuses dans leur état de dormance.
NR2F1, une protéine « somnifère » : lors d’une précédente recherche, la même équipe avait découvert que cette capacité des cellules cancéreuses à rester dormantes est contrôlée par une protéine, NR2F1. Cette protéine réceptrice peut pénétrer dans le noyau cellulaire et activer ou désactiver de nombreux gènes pour activer un programme qui empêche les cellules cancéreuses de proliférer. Les niveaux de NR2F1 sont généralement faibles dans les tumeurs primitives mais sont élevés dans les cellules cancéreuses disséminées dormantes. Les niveaux de la protéine NR2F1 diminuent ensuite lorsque les cellules cancéreuses recommencent à proliférer et à former de nouvelles tumeurs ou des métastases.
Une nouvelle stratégie, booster NR2F1 : pouvoir activer NR2F1 apparaît donc une stratégie clinique prometteuse pour favoriser la dormance des cellules cancéreuses et prévenir les récidives et les métastases. Ici, l’équipe identifie ce candidat, nommé C26, capable d’activer NR2F1. Les scientifiqures montrent même in vitro que des cellules cancéreuses (de HNSCC) dérivées de patients humains, exposées à C26, présentent alors des niveaux accrus de NR2F1 ce qui stoppe leur prolifération.
Un candidat, C26, fait ses preuves : la molécule booste NR2F1 et permet ainsi d’empêcher la formation de métastases chez la souris, modèle de tumeur. Les modèles animaux qui reçoivent une injection de cellules cancéreuses humaines, développent généralement de grandes tumeurs primaires qui se propagent aux poumons même après l'ablation chirurgicale de la tumeur d'origine. Cependant, le traitement par C26 permet ici de réduire la taille des tumeurs primaires et des doses supplémentaires de C26, après la chirurgie, de bloquer totalement la croissance tumorale. A la fin du traitement, les poumons du modèle animal ne contiennent que quelques cellules cancéreuses disséminées dormantes incapables de proliférer.
Quel processus ? En activant NR2F1, C26 plonge les cellules cancéreuses dans un état de dormance de longue durée caractérisé par un modèle unique d'activité génique. Les chercheurs de l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai et de l’Albert Einstein College of Medicine (New York), notent que « les patients dont les tumeurs présentent ce même schéma d'activité génique ont tendance à une plus grande survie sans progression », ce qui confirme aussi l’intérêt de leur approche.
Enfin, ces activateurs de NR2F1 pourraient être particulièrement utiles dans le cancer du sein, » car l'activation de NR2F1 pourrait permettre d’éviter le réveil des cellules cancéreuses dormantes déjà maintenues dans cet état de dormance par les thérapies anti-œstrogènes ».
Source: Journal of Experimental Medicine 23 Nov 2021 DOI : 10.1084/jem.20210836 An NR2F1-specific agonist suppresses metastasis by inducing cancer cell dormancy
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