Un médicament expérimenté dans la maladie d'Alzheimer pourrait être prometteur pour le traitement du glioblastome, révèle cette équipe de la Cleveland Clinic : il s’agit du verubecestat, conçu pour onçu pour empêcher le cerveau de produire une protéine caractéristique de l’Alzheimer, la bêta amyloïde, et la molécule réduit ici sur des modèles précliniques la progression du glioblastome. De premiers résultats, très encourageants, publiés dans la revue Nature Cancer.
Ainsi, la recherche révèle un repositionnement possible d’un candidat conçu à l'origine pour traiter la maladie d'Alzheimer, pour le glioblastome, le type de tumeur cérébrale primaire le plus courant et le plus mortel. Il s’agit d’un inhibiteur de BACE1, une des classes « candidates » les plus prometteuses, autrefois, pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Ces inhibiteurs agissent en inhibant la protéine BACE1 responsable de la production de plaques β-amyloïdes dans le cerveau. Cependant, après avoir démontré une faible efficacité dans les essais cliniques, les neuroscientifiques ont quelque peu « laissé tomber » la piste des inhibiteurs de BACE1.
BACE1, un rôle clé protumoral
BACE1 est exprimée dans les macrophages associés aux tumeurs : la protéine BACE1 est en effet exprimée dans une classe de cellules immunitaires spécifique, celle des macrophages associés aux tumeurs (TAMs : tumor-associated macrophages) présents dans le microenvironnement tumoral. Les TAMs sont particulièrement abondants dans le glioblastome, ce qui a incité l'équipe de recherche, dirigée par le dr Shideng Bao à s’interroger sur l’efficacité des inhibiteurs de BACE1 à traiter ou à prévenir ce cancer du cerveau.
2 principaux types de TAMs : La plupart des TAMs favorisent les tumeurs et contribuent à la résistance au traitement, mais il existe aussi des TAMs suppresseurs de tumeurs. Il s’agirait donc de pouvoir développer une thérapie qui manipule cet équilibre au profit des TAMs suppresseurs de tumeurs. Lorsque les chercheurs passent au crible toute une base de composés afin d’identifier les candidats les plus efficaces contre les TAMs promoteurs de tumeurs, ils « tombent » sur le verubecestat.
Le verubecestat, inhibiteur de TAMs promoteurs de tumeur ? Le traitement de modèles précliniques de glioblastome par verubecestat permet ici de reprogrammer des TAMs promoteurs en TAMs suppresseurs, qui contribuent à détruire les cellules tumorales, y compris les cellules souches de gliome.
« Des changements qui réduisent considérablement la croissance tumorale » écrivent les auteurs, et avec encore plus d’efficacité lorsque le verubecestat est administré en association avec un rayonnement à faible dose ».
Quel mécanisme d’action ? Les scientifiques expliquent que la capacité du verubecestat à reprogrammer des TAMs promoteurs en TAMs suppresseurs de tumeur tient à l'activité de 3 molécules, dont l'IL-6 (interleukine 6) et son récepteur sIL-6R, ainsi que STAT3 ( transducteur de signal et activateur de transcription 3). Ces molécules, ainsi que BACE1, plus abondamment exprimée sur les TAMs promoteurs induisent une cascade de signalisation qui aide finalement à favoriser les propriétés procancéreuses des TAMs promoteurs. L'inhibition de BACE1, avec le verubecestat, interrompt cette voie de signalisation protumorale.
Alors que le vérubécestat a déjà été approuvé pour une utilisation pour la maladie d'Alzheimer, cela pourrait permettre d’accélérer son autorisation de repositionnement dans le traitement du glioblastome.
Source: Nature Cancer 8-Nov-2021 DOI: 10.1038/s43018-021-00267-9 Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells
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