Restaurer cette fameuse protéine « chaperone » DAXX qui apparaît ici jouer le rôle de contrôleur de la qualité des protéines et en particulier du bon repliement des mêmes protéines, pourrait donc prévenir l'accumulation de plaques de protéines toxiques (mal repliées) dans la maladie d'Alzheimer. Cette découverte d’une équipe de biologistes et neurologues de la Penn Medicine, présentée dans la revue Nature, dépasse encore l’espoir d’une nouvelle thérapie contre l’ «Alzheimer». L’étude suggère en effet et également un rôle de la protéine DAXX dans la suppression tumorale.
Pour la première fois, les chercheurs de la Penn montrent comment la restauration des niveaux de la protéine DAXX et d'un grand groupe de protéines similaires empêche le mauvais repliement des protéines toxiques, connues pour entraîner le développement de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives, ainsi que certaines mutations qui contribuent aux cancers. C’est donc une base importante pour de nouvelles approches ciblées visant à restaurer un système biologique et moléculaire sain.
Restaurer DAXX pour contrôler les protéines clés et prévenir les maladies
L'étude se concentre ainsi sur la protéine DAXX déjà connue comme associée au domaine de la mort cellulaire et comme faisant partie d'une grande famille de protéines humaines, caractérisée par une teneur inhabituellement élevée en 2 résidus d’acides aminés spécifiques, l'aspartate et le glutamate, (protéines polyD / E). Les différents rôles de DAXX et d'environ 50 autres protéines polyD / E dans les processus cellulaires ont été documentés au fil des études, mais leur rôle en tant que système de contrôle de la qualité des protéines ou de chaperon qui dirige le bon repliement des protéines était inconnu.
Un rôle majeur de contrôle de la qualité des protéines dans les cellules : les scientifiques identifient ce rôle clé de ce groupe de protéines dont la fonction de catalyseur du bon repliement de certaines protéines -dont, justement celles qui, mal repliées, sont caractéristiques des maladies neurodégénératives.
«Maintenir le bon fonctionnement de cette famille de protéines va permettre d’éviter l'enchevêtrement ou l’agrégation des protéines toxiques caractéristiques de ces maladies », souligne l'auteur principal, le Dr Xiaolu Yang, professeur de biologie du cancer à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie.
Explication : les protéines sont les chevaux de bataille de la cellule. Pour assurer une fonction cellulaire normale et protéger contre le mauvais repliement des protéines associé à la maladie, les organismes ont développé des systèmes élaborés de contrôle de la qualité des protéines pour permettre un repliement efficace des protéines. Cependant, ces systèmes, en particulier ceux chez l'Homme, restent encore mal compris, ce qui limite la capacité de développer des thérapies efficaces. La découverte est considérable, que DAXX et d'autres protéines polyD/E puisse contrôler le bon repliement des protéines
voire inverser la formation des agrégats de protéines et déplier les protéines mal repliées,
DAXX et les protéines polyD/E empêchent les protéines associées à la neurodégénérescence, telles que la bêta-amyloïde et l'alpha-synucléine, de se replier, de s'emmêler et de former des plaques extracellulaires nocives. L'agglutination bêta-amyloïde entre les cellules nerveuses est observée dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et la cible de nombreuses approches thérapeutiques, tandis que les fibrilles d'alpha-synucléine sont observées dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson.
DAXX, une cible thérapeutique aussi pour les cancers : DAXX réduit l’agrégation de protéines contre p53, favorise donc le rôle suppresseur de tumeur de p53. On sait que les mutations de p53 sont associées à une multitude de cancers, notamment le cancer du poumon, du côlon, du pancréas, de l'ovaire et du sein. Le renforcement de la fonction DAXX constitue ainsi une approche alternative pour rétablir thérapeutiquement la fonction suppressive de tumeur du mutant p53 et traiter les patients.
Ces travaux apportent ainsi une nouvelle compréhension et une nouvelle approche contre le mauvais repliement des protéines observé dans les maladies neurodégénératives, ainsi que dans le cancer. Avec donc l’espoir de toutes nouvelles approches thérapeutiques, plus « mécanistes ».
Source: Nature 18 August 2021 DOI: 10.1038/s41586-021-03824-5 DAXX represents a new type of protein-folding enabler
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