Cette étude menée à la Penn Medicine a conduit au développement d'un nouveau composé prometteur pour traiter la leucémie myéloïde aiguë (LMA) : via l’outil d’édition du génome CRISPR, les scientifiques ont identifié une nouvelle cible thérapeutique, qui induit moins d'effets indésirables que les thérapies actuelles. La recherche, publiée dans la revue Molecular Cell, révèle ainsi un circuit moléculaire inattendu, lié à l'épigénétique, et dont dépend le développement de la LMA. « Un circuit que nous pouvons manipuler », écrivent les chercheurs dans leur communiqué.
La cible, connue sous le nom de ZMYND8, n'est pas un gène muté, mais une protéine régulatrice épigénétique dont les cellules cancéreuses ont besoin pour contrôler l'expression des gènes, cruciale pour qu'elles survivent, se multiplient et se propagent. L’auteur principal Junwei Shi, PhD, professeur de biologie du cancer à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie résume ainsi cette découverte : « les cellules cancéreuses chez les patients atteints de LMA dépendent fortement de ZMYND8, et grâce à une approche de dépistage sophistiquée basée sur CRISPR, nous savons identifier précisément la poche à cibler ».
La voie des inhibiteurs de ZMYND8 ?
ZMYND8, une protéine protumorale : de tels inhibiteurs pourraient, en effet, perturber les circuits de régulation des gènes de vulnérabilité à la LMA. Une telle voie est dans la ligne de la médecine de précision, un axe majeur de la recherche sur les cancers du sang. Car la LMA qui affecte les enfants comme les adultes est un cancer à très mauvais pronostic, soit un taux de survie moyen 27% à 5 ans. Si la chimiothérapie constitue le traitement de première intention, tous les patients ne répondent pas et il existe un besoin considérable de nouvelles approches.
L’édition du génome CRISPR permet ici de perturber avec précision la fonction des protéines présentes dans les cellules cancéreuses, de cartographier leurs fonctions moléculaires et de les modifier avant de les tester sur des modèles murins. C’est ainsi que les scientifiques ont découvert découvert que l'inhibition de la fonction de lecture épigénétique de ZMYND8 chez les souris réduit la croissance des tumeurs et assure une meilleure survie.
Un nouveau biomarqueur de réponse à ce traitement est également identifié : il s’agit des niveaux d'expression et du statut épigénétique du gène IRF8 dans les cellules de LAM qui vont prédire la sensibilité des cellules cancéreuses à un traitement par inhibiteur de ZMYND8.
L’outil CRISPR révèle ainsi ici, une cible moléculaire dont dépend la LMA et que les scientifiques peuvent manipuler ou réguler, résume l’un des co-auteurs, le Dr Shelley L. Berger, professeur de biologie cellulaire et de génétique de l'école Perelman : « Une « chance », car de nombreuses altérations génétiques et épigénétiques ont été identifiées dans le cancer, mais peu sont des cibles exploitables ».
L'étude ouvre ainsi, avec les inhibiteurs de ZMYND8, une toute nouvelle voie de traitement de la leucémie myéloïde aiguë.
Source: Molecular Cell August 05, 2021 DOI: 10.1016/j.molcel.2021.07.018 ZMYND8-regulated IRF8 transcription axis is an acute myeloid leukemia dependency
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