Ces biologistes moléculaires de l'Université de Boston (BUSM) décryptent, pour la première fois, le rôle d’un ARN « marqueur » de la maladie d'Alzheimer (MA) : plus précisément, ils démontrent ici, dans la revue Molecular Cell, que lorsque les cellules nerveuses lésées accumulent la protéine tau mal repliée, une voie de signalisation, via cet ARN « marqueur » accompagne et favorise cette accumulation toxique. Et la quantité d'ARN marqueur appelé N6-méthyladénosine (m6A) augmente jusqu’à être multipliée par 4 au cours de la maladie. L’idée est qu’en interférant ou en inhibant cette voie de marquage moléculaire, il devient possible de limiter les enchevêtrements de tau et d’offrir ainsi une nouvelle approche pour traiter la MA.
De nombreuses équipes de recherche se sont concentrées sur le rôle de la protéine tau, l’une des 2 protéines majeures caractéristiques de la maladie d’Alzheimer- avec la protéine bêta-amyloïde. Ces premières étapes dans la compréhension du rôle de tau dans la maladie ont déjà permis le développement de nouveaux diagnostics et quelques médicaments « anti-tau » sont actuellement en cours d’essais cliniques. Mais ici, l’équipe de Boston décrypte un processus qui accompagne le mauvais repliement et l'agrégation de la protéine tau autour des cellules nerveuses. Lorsque les neurones tombent malades, ils présentent donc cette accumulation d'enchevêtrements neurofibrillaires de tau mal repliée, mais accumulent aussi une signature de la maladie, via cet ARN « marqueur ».
Découverte d’une nouvelle voie moléculaire qui accompagne l'accumulation de tau toxique dans les cellules nerveuses
Lorsque les cellules nerveuses lésées accumulent la protéine tau mal repliée, elles sont taguées par un ARN appelé N6-méthyladénosine (m6A) dont les niveaux augmentent au fil de la maladie et de l’accumulation de la protéine toxique. Le Dr Benjamin Wolozin, professeur de pharmacologie et de thérapie expérimentale au BUSM et son équipe montrent que l'inhibition de cette voie de marquage de l'ARN cellulaire protège en effet la cellule nerveuse contre les lésions ou la neurodégénérescence associées à l'accumulation de tau mal repliée.
Bloquer la voie de marquage de l'ARN pourrait fournir une nouvelle approche thérapeutique. Mais il s'agit de comprendre pourquoi ces étiquettes d'ARN avec la maladie ? En utilisant l'optogénétique et l'analyse des protéines, les scientifiques montrent que tau mal repliée se lie spécifiquement à cet ARN avec l’aide d’une autre protéine de liaison à l'ARN, appelée HNRNPA2B1. Et ces liaisons sont nécessaires pour le bon déroulement de toute la cascade biologique qui mène à la neurodégénérescence.
Cette nouvelle compréhension des rôles de m6A, de HNRNPA2B1 et de l’ensemble du processus de liaison jette les bases de nouvelles approches pour traiter la maladie.
Source: Molecular Cell 27-Aug-2021 DOI: 10.1016/j.molcel.2021.07.038 Interaction of tau with HNRNPA2B1 and N6-methyladenosine RNA mediates the progression of tauopathy
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