Les immunothérapies ont le vent en poupe, y compris pour le traitement de la tuberculose et de ses formes résistantes, multirésistantes et ultrarésistantes. L’équipe de l’Université de Melbourne exploite ici les voies de mort cellulaire ou apoptose suivies naturellement par les cellules infectées par la bactérie de la tuberculose- ou thérapie dirigée par l'hôte. Ces travaux, publiés dans la revue Immunity laissent ainsi entrevoir de nouveaux médicaments permettant de booster ces formes particulières de mort cellulaire et de réduire la sévérité de la maladie.
La tuberculose représente toujours un énorme fardeau mondial de morbidité et c’est l'une des 10 principales causes de décès dans le monde. Si l’incidence de la tuberculose (TB) baisse en Europe, sa résistance aux médicaments augmente de manière continue, imposant à nos systèmes de santé un autre défi : un patient sur 3 atteint, l’est par une forme pharmaco-résistante et seuls 43% des cas de tuberculose ultrarésistante sont aujourd‘hui traités avec succès en Europe. La tuberculose devient multirésistante (TB-MR : multidrug-resistant tuberculosis) ou ultrarésistante (XDR-TB : extensively drug-resistant tuberculosis). Enfin, la maladie est très prévalente chez les personnes vivant avec le VIH. Le manque de médicaments antituberculeux efficaces et la faible observance du traitement sont les 2 facteurs majeurs de montée des résistances et d’échec du traitement.
Les voies apoptotiques critiques comme cibles de nouvelles thérapies
Cette recherche dirigée par le Dr Michael Stutz et le Pr Marc Pellegrini identifie, sur des modèles précliniques de la maladie, ces voies apoptotiques critiques suivies par les cellules infectées et peuvent être renforcées par des médicaments appelés inhibiteurs de l'IAP. L'étude démontre également que ces thérapies dirigées par l'hôte sont exploitables pour lutter contre des infections telles que la tuberculose, et apporter ainsi de nouvelles options à l'ère de l’antibiorésistance.
Combattre la résistance aux antibiotiques, c’est aussi le défi posé par la tuberculose (TB) causée par des bactéries qui infectent les poumons et se propagent d'une personne à l'autre par voie aérienne. Les pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) sont libérés par un type de globule blanc (neutrophiles) lorsqu'ils sont infectés par Mycobacterium tuberculosis, la bactérie responsable de la tuberculose. Ces « NETs » (Neutrophil Extracellular Traps) ou filets constituent une seconde ligne de défense cellulaire, « intracellulaire ». Ils peuvent également dans certains cas, déclencher l'inflammation, se retourner contre l'hôte, endommager les vaisseaux sanguins, déclencher une inflammation excessive et et entraîner différentes lésions tissulaires (C’est le cas aussi dans la maladie COVID-19). Cependant, l’un des moyens que les cellules hôtes ont à leur disposition pour se protéger contre ces agents pathogènes « intracellulaires » est de subir une forme d’apoptose :
cette mort cellulaire détruit la cellule mais aussi les bactéries qu'elle contient.
Sur des souris modèles précliniques de la maladie, les chercheurs suppriment de manière séquentielle les principaux effecteurs de l'apoptose et démontrent ainsi leur rôle dans le contrôle de la TB ; ces expériences confirment que l’apoptose ouvre bien une nouvelle option de contrôle de la maladie.
Utiliser des thérapies dirigées par l'hôte : les chercheurs testent ensuite de nouveaux médicaments qui forcent les cellules infectées à mourir. Un médicament qui inhibe les protéines régulatrices de la mort cellulaire appelées IAP (« inhibitor of apoptosis ») apparaît pouvoir favoriser la mort des cellules infectées : lorsque les scientifiques traitent les souris modèles de TB avec ce composé, ils parviennent à une réduction considérable de la maladie. Et plus ce traitement est utilisé sur une longue durée, plus la réduction de la maladie est importante.
Différents inhibiteurs de l'IAP vont encore être testés et d’autres font déjà l'objet d'essais cliniques pour d'autres types de maladies et sont déjà démontrés comme sûrs et bien tolérés par les patients. Si ces composés étaient validés et indiqués pour le traitement de la tuberculose, ils seraient utilisés en combinaison avec les traitements antibiotiques existants.
« Contrairement aux antibiotiques qui tuent directement les bactéries, les inhibiteurs de l'IAP tuent les cellules dont les bactéries de la tuberculose ont besoin pour survivre. Cette thérapie dirigée par l'hôte ou forme d’immunothérapie, ne cible pas directement le microbe mais un processus hôte. En ciblant les cellules hôtes plutôt que le microbe, le risque de résistance est considérablement réduit ».
Source: Immunity 12 July 2021 DOI: 10.1016/j.immuni.2021.06.009 Macrophage and neutrophil death programs differentially confer resistance to tuberculosis
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