De nombreuses équipes travaillent au développement d’un vaccin universel, « pan-coronavirus » ou contre tous les coronavirus et contre tous les variants susceptibles d’émerger. Cette équipe de l’Université de Toronto, face à l'émergence possible de variants « inattendus » du SRAS-CoV-2 ouvant s’avérer résistants aux vaccins, a choisi la recherche d’un traitement universel contre tous les coronavirus et leurs variants. Les chercheurs canadiens identifient avec ces travaux publiés dans le Journal of Proteome Research des séquences conservées dans les protéines virales de 27 espèces de coronavirus issus de milliers d'échantillons de patients COVID-19. Ces séquences « universelles » constituent des cibles médicamenteuses privilégiées.
Les médicaments se lient souvent à l'intérieur de « poches » présentes sur la membrane des protéines qui maintiennent le médicament bien en place, l'amenant à interférer avec la fonction de la protéine. Les scientifiques peuvent identifier ces poches de liaison aux médicaments à partir des structures 3D des protéines virales. Au fil du temps, cependant, les virus peuvent muter leurs poches de protéines de sorte que les médicaments ne sont plus en mesure de se lier.
Certaines poches de liaison aux médicaments sont si essentielles qu'elles ne font pas l'objet de mutations
Certaines poches de liaison aux médicaments sont si essentielles à la fonction de la protéine qu'elles ne sont jamais mutées, et ce sont ces séquences qui sont généralement conservées dans le temps chez un virus et les virus apparentés. L’équipe de Matthieu Schapira, Professeur au Département de Pharmacologie et de Toxicologie de l’Université de Toronto, vient d’identifier des poches de liaison aux médicaments conservées dans les protéines virales de coronavirus, extraites d'échantillons de sang de patients COVID-19.
Un algorithme informatique a permis d’identifier des poches dans les structures 3D de 15 protéines du SRAS-CoV-2. Les chercheurs ont ensuite trouvé des protéines correspondantes dans 27 espèces de coronavirus et comparé leurs séquences avec celles trouvées via l’algorithme. Les chercheurs identifient :
- 2 sites médicamenteux conservés par les différentes souches et confirmées par les simulations.
2 protéines impliquées dans la réplication de l'ARN viral : il s’agit précisément d’une poche chevauchant le site de liaison à l'ARN de l'hélicase nsp13 et une poche de liaison contenant le site catalytique de l'ARN polymérase ARN-dépendante nsp12. Ces deux protéines sont impliquées dans la réplication et la transcription de l'ARN viral. La poche de liaison au médicament sur nsp13 était également la plus conservée parmi des milliers d'échantillons de SRAS-CoV-2 prélevés sur des patients COVID-19.
De nouveaux antiviraux ciblant le site catalytique de nsp12 sont actuellement en essais cliniques de phase II et III pour le traitement de COVID-19, et le site de liaison à l'ARN de nsp13 reste une cible sous-explorée qui va faire prochainement l’objet de nouvelles recherches, toujours dans l’objectif de développer un nouvel anti-coronavirus universel.
Source: Journal of Proteome Research June 28, 2021 DOI: 10.1021/acs.jproteome.1c00206 Genetic Variability of the SARS-CoV-2 Pocketome
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