Comment l'infection par le VIH rétrécit la substance blanche du cerveau, c’est ce que nous explique cette équipe de l’Université de Pennsylvanie. Un mécanisme par lequel l'infection bloque le processus de maturation des cellules cérébrales qui produisent la myéline, une substance grasse qui isole et protège les neurones. Ces travaux, publiés dans la revue Glia, identifient notamment le rôle clé du glutamate, un neurotransmetteur, produit en excès par les macrophages infectés par le VIH et déjà connu pour ses effets neurotoxiques à niveaux élevés.
On sait depuis longtemps que les personnes vivant avec le VIH accusent une perte de substance blanche dans le cerveau. Contrairement à la « matière grise », composée des corps cellulaires des neurones, la matière blanche est constituée d'une substance grasse, la myéline qui forme une gaine protectrice autour des neurones et contribue à leur signalisation. « Même sous thérapie antirétrovirale (TARV), les personnes vivant avec le VIH ont toujours le virus présent dans leur corps, l'infection par le VIH elle-même pouvait donc affecter la substance blanche », précise l’auteur principal, le Dr Kelly Jordan-Sciutto, professeur à la Penn Medicine. « Une réduction de la substance blanche est associée à des troubles moteurs et cognitifs, il est donc important de mieux comprendre ces mécanismes ».
L'infection influe aussi sur la démyélinisation
De précédentes recherches de cette équipe de la Penn et de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) avaient révélé que la TARV pouvait avoir un effet de réduction de la substance blanche cependant la responsabilité du virus lui-même restait mal comprise. Cette nouvelle recherche, menée à la fois sur des cellules de souris et des cellules humaines, révèle précisément comment le VIH empêche les cellules cérébrales productrices de myéline appelées oligodendrocytes de mûrir, ce qui freine la production de substance blanche.
Le rôle clé de la myélinisation aux différentes étapes de la vie : dans la petite enfance, à l'adolescence et probablement pendant l'apprentissage à l'âge adulte aussi, la myélinisation ou production de substance blanche joue un rôle clé dans la plasticité cérébrale. Prévenir la perte de substance blanche ou démyélinisation permet de prévenir les dommages cognitifs associés. Les chercheurs savaient que le TARV peut perturber la fonction des oligodendrocytes, réduisant ainsi la formation de myéline, ils montrent ici que le virus lui-même a une responsabilité dans ce processus.
- Le glutamate : L’examen des macrophages humains, des cellules immunitaires infectées par le VIH – alors que le virus n'infecte pas les neurones ou les oligodendrocytes- montre que cellules immunitaires infectées sécrètent des substances nocives, qui peuvent également tuer les cellules voisines, telles que les neurones, ou les empêcher de se différencier. Précisément, une fois infectées, elles produisent en excès, un neurotransmetteur, le glutamate, connu pour ses effets neurotoxiques à niveaux élevés. Et lorsque les chercheurs réduisent avec un autre composé les niveaux de glutamate dans une culture de macrophages infectés par le VIH avant le transfert du milieu de croissance aux précurseurs d'oligodendrocytes, ces cellules précurseurs peuvent mûrir normalement en oligodendrocytes. Ainsi, ces travaux in vitro révèlent que le glutamate sécrété par les macrophages infectés est responsable du blocage des cellules précurseurs au stade immature.
- La réponse biologique au stress : c’est la deuxième explication documentée, à cette réduction de substance blanche. Cette réponse intègre 4 voies de signalisation différentes, qui entraînent des changements dans l'expression des gènes qui servent à protéger la cellule du stress ou à inciter la cellule à mourir, si le stress est insupportable. Ici, les chercheurs montrent que la réponse intégrée au stress est activée dans des cultures de cellules précurseurs d'oligodendrocytes.
La boucle est bouclée : ces différentes données permettent de reconstituer le puzzle ou le mécanisme complet : les macrophages infectés par le VIH sécrètent du glutamate, ce qui active la réponse au stress en activant une voie appelée PERK, qui bloque la maturation des précurseurs d'oligodendrocytes, ce qui réduit les oligodendrocytes et la production de myéline.
De nouvelles cibles médicamenteuses ? La compréhension de ce mécanisme permet de discerner les effets du virus de ceux des médicaments. L’identification de la voie de signalisation PERK notamment, ouvre également de nouvelles pistes thérapeutiques pour les troubles cognitifs liés au VIH.
« Lorsque nous mettons nos patients sous TARV, en particulier les enfants ou les adolescents, il est important de comprendre les implications : les antirétroviraux peuvent empêcher l'établissement d'un réservoir viral dans le système nerveux central, ce qui contribue à l’objectif, mais nous savons aussi que les médicaments peuvent nuire à la substance blanche ».
Source: Glia 31 May 2021 DOI: 10.1002/glia.24033 HIV-induced neuroinflammation inhibits oligodendrocyte maturation via glutamate-dependent activation of the PERK arm of the integrated stress response
Équipe de rédaction SantélogJuin 7, 2021Rédaction Santé log
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