Diagnostic original : Épithélioma végétant et ulcéré. Diagnostic actualisé : Carcinome urothélial papillaire infiltrant. Histoire : Homme de 63 ans décédé suite à une cystectomie radicale pour carcinome urothélial infiltrant. Description macroscopie : Présence d'une masse ulcéro-végétante de 2 cm de diamètre à la paroi postéro-latérale de la vessie, à quelques mm de l'orifice urétéral. Description microscopie : Carcinome urothélial infiltrant. Année du prélèvement : 1949
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:55-o.apatho-1494a-vessie.jpg
Les inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 sont actifs dans le carcinome urothélial métastatique, mais les données randomisées positives soutenant leur utilisation comme traitement de première intention font défaut. Dans cette étude, nous avons évalué les résultats avec le pembrolizumab de première intention seul ou associé à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie pour les patients atteints d'un carcinome urothélial avancé non traité auparavant.
KEYNOTE-361 est une étude de phase 3 randomisée, ouverte, menée auprès de patients âgés d'au moins 18 ans, atteints d'un carcinome urothélial non traité, localement avancé, non résécable ou métastatique, avec un indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group allant jusqu'à 2. Patients éligibles ont été recrutés dans 201 centres médicaux de 21 pays et alloués au hasard (1:1:1) à l'aude d'un système intéractif de réponse vocale au pembrolizumab intraveineux 200 mg toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles plus chimiothérapie intraveineuse (gemcitabine [1000 mg / m2] aux jours 1 et 8 et choix de l'investigateur de cisplatine [70 mg / m2] ou de carboplatine [aire sous la courbe 5] le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pour un maximum de six cycles, pembrolizumab seul ou chimiothérapie seule , stratifiés par choix de la thérapie au platine et score positif combiné PD-L1 (CPS). Ni les patients ni les enquêteurs n'ont été masqués pour l'attribution de traitement ou la CPS. Lors de l'analyse finale spécifiée par le protocole, les tests d'hypothèses séquentielles ont commencé avec la supériorité du pembrolizumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans la population totale (tous les patients alloués au hasard à un traitement) pour les deux critères principaux de survie sans progression (limite supérieure de p : 0.0019 pour différence significative), évaluée par un comité d'experts indépendant et de survie globale (limite supérieure de p : 0.0142 pour différence significative), d'évaluation de la non-infériorité et de la supériorité de la survie globale pour le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie dans la population totale (...). La tolérance a été évaluée dans la population telle que traitée (tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude). Cette étude est terminée et ne recrute plus de patients. (...).
Entre le 19 octobre 2016 et le 29 juin 2018, 1010 patients ont été recrutés et assignés pour recevoir le pembrolizumab plus chimiothérapie (n = 351), le pembrolizumab en monothérapie (n = 307) ou la chimiothérapie seule (n = 352). Le suivi médian était de 31,7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 27,7–36,0). Le pembrolizumab associé à la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie n'a pas amélioré de manière significative la survie sans progression, avec une survie médiane sans progression de 8 · 3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.5–8.5) dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie versus 7.1 mois (6.4–7.9) dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio [HR] 0.78, IC 95% 0.65–0.93; p = 0.0033), ou survie globale, avec une survie globale médiane de 17.0 mois (14.5–19.5) dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie versus 14.3 mois (12.3–16.7) dans le groupe chimiothérapie (0.86, 0.72–1.02; p = 0.0407). Aucun autre test d'hypothèse statistique formel n'a été effectué. Dans les analyses de la survie globale avec le pembrolizumab versus la chimiothérapie (maintenant exploratoire sur la base de tests statistiques hiérarchiques), la survie globale était similaire entre ces groupes de traitement, toutes deux évaluées dans la population totale (15.6 mois [IC 95% 12.1–17.9] avec pembrolizumab versus14.3 mois [12.3–16.7] avec chimiothérapie; HR 0.92, IC à 95% 0.77–1.11) et la population avec une CPS d'au moins 10 (16.1 mois [ 13.6–19.9] avec pembrolizumab versus 15.2 mois [11.6–23.3] avec chimiothérapie; 1.01, 0.77-1.32). L'événement indésirable de grade 3 ou 4 le plus courant attribué au traitement de l'étude était l'anémie avec le pembrolizumab plus chimiothérapie (104 [30%] sur 349 patients) ou la chimiothérapie seule (112 [33%] sur 342 patients) et la diarrhée, la fatigue et l'hyponatrémie. (chacun de ces événements affectant quatre [1%] des 302 patients) avec le pembrolizumab seul. Six (1%) des 1010 patients sont décédés des suites d'un événement indésirable attribué au traitement de l'étude; deux patients dans chaque groupe de traitement. Un de chacun est survenu en raison d'un arrêt cardiaque et d'une septicémie liée au dispositif dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie, un chacun en raison d'une insuffisance cardiaque et d'une progression de néoplasme malin dans le groupe pembrolizumab, et un chacun en raison d'un infarctus du myocarde et d'une colite ischémique dans le groupe chimiothérapie.
L'ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie de première intention à base de platine n'a pas amélioré de manière significative l'efficacité et ne devrait pas être largement adopté pour le traitement du carcinome urothélial avancé. Thomas Powles, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 26 mai 2021
Financement : Merck Sharp et Dohme, une filiale de Merck, Kenilworth, NJ, États-Unis.
Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ