#thelancet #athérosclérose #IL-6 #ziltivekimab Inhibition de l'IL-6 avec le ziltivekimab chez les patients à haut risque d’athérosclérose (RESCUE): un essai de phase 2 en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo

Structure de l'Interleukine Humaine 6 (IL-6) 
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Interleukine_6

 

L'IL-6 est devenue un facteur pivot de l'athérothrombose. Pourtant, l'innocuité et l'efficacité de l'inhibition de l'IL-6 chez les personnes à haut risque d’athérosclérose mais sans trouble inflammatoire systémique restent inconnues. Nous avons donc examiné si le ziltivekimab, un anticorps monoclonal entièrement humain dirigé contre le ligand IL-6, réduisait de manière sûre et efficace les biomarqueurs de l'inflammation et de la thrombose chez les patients à haut risque cardiovasculaire. Nous nous sommes concentrés sur les personnes présentant une protéine C réactive (CRP) à haute sensibilité et une maladie rénale chronique, un groupe avec un besoin clinique substantiel non satisfait chez lequel des études antérieures sur l'inhibition de l'inflammation ont montré une efficacité sur la réduction des événements cardiovasculaires.

RESCUE est un essai de phase 2 randomisé en double aveugle réalisé dans 40 sites cliniques aux États-Unis. Les critères d'inclusion étaient l'âge de 18 ans ou plus, une maladie rénale chronique modérée à sévère et une CRP haute sensibilité d'au moins 2 mg / L. Les participants ont été répartis au hasard (1:1:1:1) pour une administration sous-cutanée de placebo ou de ziltivekimab 7,5 mg, 15 mg ou 30 mg toutes les 4 semaines jusqu'à 24 semaines. Le critère de jugement principal était la variation en pourcentage par rapport à la valeur de départ de la CRP à haute sensibilité après 12 semaines de traitement par ziltivekimab par rapport au placebo, avec des données supplémentaires sur les biomarqueurs et la sécurité collectées sur 24 semaines de traitement. Les analyses primaires ont été effectuées dans la population en intention de traiter. La sécurité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose de traitement assigné.

Entre le 17 juin 2019 et le 14 janvier 2020, 264 participants ont été recrutés pour cet essai, dont 66 ont été répartis au hasard dans chacun des quatre groupes de traitement. À 12 semaines après la randomisation, les taux médians de CRP à haute sensibilité ont été réduits de 77% pour le groupe 7,5 mg, de 88% pour le groupe 15 mg et de 92% pour le groupe 30 mg contre 4% pour le groupe placebo. Ainsi, les différences médianes par paire de variation en pourcentage de la CRP à haute sensibilité entre les groupes ziltivekimab et placebo, après fractionnement par strates, étaient de – 66.2% pour le groupe 7.5 mg, de –77.7% pour le groupe 15 mg, et de –87 · 8% pour le groupe 30 mg (pour tous les groupes versus placebo : p <0 · 0001). Les effets étaient stables au cours de la période de traitement de 24 semaines. Des réductions dose-dépendantes ont également été observées pour le fibrinogène, l'amyloïde A sérique, l'haptoglobine, la phospholipase sécrétoire A2 et la lipoprotéine (a). Le ziltivekimab a été bien toléré, n'a pas affecté le rapport cholestérol total / cholestérol HDL et il n'y a eu aucune réaction grave au site d'injection, ni neutropénie soutenue de grade 3 ou 4 ni thrombocytopénie.

Le ziltivekimab a considérablement réduit les biomarqueurs de l'inflammation et de la thrombose liés à l'athérosclérose. Sur la base de ces données, un essai à grande échelle sur les résultats cardiovasculaires examinera l'effet du ziltivekimab chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'une augmentation de la CRP à haute sensibilité et d'une maladie cardiovasculaire établie. Prof Paul M Ridker, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2021

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ