Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est l'une des causes les plus fréquentes d'insuffisance respiratoire qui conduit à placer les patients sous ventilation mécanique. Et son incidence a explosé en raison de la pandémie COVID-19. Protéger les poumons des lésions causées par la ventilation répond à un besoin aigu durant la pandémie de COVID-19. Cette équipe de l’Ohio State University développe l’idée de stimuler un processus cellulaire naturel, pour réduire les dommages éventuels : augmenter les niveaux d’un miARN régulateur du système immunitaire inné, activé naturellement mais pas suffisamment, par le stress mécanique.
Avant le COVID, il y avait déjà plusieurs centaines de milliers de cas de SDRA aux seuls États-Unis chaque année, dont la plupart nécessitaient une ventilation mécanique. Cependant si la ventilation peut sauver la vie de ces patients, elle comporte un inconvénient, le risque de lésions pulmonaires induites par la pression utilisée pour gonfler les poumons. En analysant ce processus, les scientifiques identifient ici une molécule produite naturellement par les cellules immunitaires lors de la ventilation mécanique pour tenter de réduire l'inflammation, mais qui n'est pas en mesure de prévenir complètement les lésions pulmonaires induites par la ventilation.
Accroître les niveaux de ce régulateur clé de la réponse immunitaire
Cette équipe étudie depuis longtemps ce processus naturel, à la recherche d'une thérapie qui pourrait réduire les risques de lésions pulmonaires chez les patients sous ventilation. Pouvoir leur apporter des niveaux élevés de la molécule clé, via des nanoparticules, s’avère efficace, ici chez la souris modèle, à éviter les dommages pulmonaires liés à la ventilation mécanique.
« Les poumons « savent » qu'ils ne doivent pas être surgonflés et le système immunitaire fait de son mieux pour tenter de le réparer, mais face aux pressions de la ventilation, ce n’est pas suffisant », explique l’auteur principal, le Dr Joshua A. Englert, professeur de médecine pulmonaire et de soins intensifs au Wexner Medical Center de l'Université de l'Ohio.
Exploiter cette réponse naturelle : de précédents travaux du co-auteur, le Dr Samir Ghadiali, professeur de génie biomédical à l'Ohio State, avaient décrypté comment la force physique générée pendant la ventilation mécanique active la signalisation inflammatoire et provoque des lésions pulmonaires. Par ailleurs, en dépit de progrès, les efforts des fabricants pour concevoir des systèmes de ventilation moins agressifs n’ont pas abouti : « Nous n'avons pas trouvé le moyen de ventiler les patients en éliminant totalement les forces mécaniques nuisibles. Nous avons donc travaillé à un médicament permettant de réduire les lésions et l'inflammation causées par ces contraintes mécaniques ».
Booster la molécule qui réduit l'inflammation en réponse à la ventilation mécanique : cette molécule est un miARN appelé miR-146a ; les microARNs sont de petits segments d'ARN qui inhibent les fonctions de construction des protéines des gènes. miR-146a désactiven la production de protéines qui favorisent l'inflammation. Précisément, les cellules immunitaires des poumons, appelées macrophages alvéolaires activent miR-146a lorsqu'elles sont exposées à une pression imitant la ventilation mécanique. Cette action fait de miR-146a une partie de la réponse immunitaire innée déclenchée par le corps pour lutter contre cet effet néfaste de la ventilation -qu’il assimile à une infection.
La surexpression de miR-146a réduit l'inflammation mécanique : ce régulateur du système immunitaire inné est ainsi activé non par un pathogène mais par le stress mécanique. Sa mission, bien spécifique, est d'aider à calmer la nature inflammatoire de la réponse immunitaire même qui produit le microARN. L’équipe montre que l'augmentation des niveaux de miR-146a dans les macrophages alvéolaires exposées à une pression mécanique et chez des souris modèles permet bien de limiter les lésions liées à l’effet mécanique de la ventilation.
Les chercheurs constatent également que les taux de miR-146a sont augmentés dans les cellules immunitaires du liquide pulmonaire de patients en soins intensifs mis sous ventilation.
La thérapie envisagée est donc d’apporter des niveaux beaucoup plus élevés de miR-146a directement dans les poumons pour éviter l'inflammation qui peut entraîner ces lésions. Des tests sont en cours, in vitro et in vivo. La prochaine étape consiste à trouver comment utiliser cette technologie, avec précision pour cibler les cellules qui en ont le plus besoin.
Source: Nature Communications 12 January 2021 DOI: 10.1038/s41467-020-20449-w Nanoparticle delivery of microRNA-146a regulates mechanotransduction in lung macrophages and mitigates injury during mechanical ventilation
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