MAARS, pour Macrophage-Associated Atherosclerosis lncRNA Sequence, c’est le nom de cet ARN long non codant qui pourrait jouer un rôle clé dans les maladies cardiovasculaires. Identifié par une équipe du Brigham and Women's Hospital (BWH, Boston), en concentration multipliée par 270 dans les parois endothéliales en cas d’athérosclérose, MAARS apparaît, avec ces travaux publiés dans la revue Nature Communications, comme une cible en puissance pour lutter et prévenir la maladie cardiovasculaire.
L'athérosclérose est une condition caractérisée par l'accumulation de cellules inflammatoires qui rétrécissent les artères au point d’entraîner, dans certains cas, des douleurs thoraciques et une faiblesse musculaire. Les cas graves entraînent des lésions et des ruptures internes des artères ou même une thrombose des artères coronaires. L’athérosclérose est un facteur majeur de maladie cardiovasculaire.
L’équipe de Boston travaille ici sur un modèle de souris et identifie alors cet ARN long non codant, MAARS, qui semble contribuer à l'accumulation de plaque athéroscléreuse. C’est l’un des angles de recherche sur l’athérosclérose, examiner de longs ARN non codants (lncRNA), des brins d'ARN qui ne codent pas pour des protéines mais peuvent néanmoins jouer un rôle clé -jusque-là sous-étudié- dans la régulation cellulaire et la progression de la maladie.
Activer l'ARN long non codant MAARS permet de réduire de moitié la formation de plaques athéroscléreuses.
Grâce à l'utilisation de souris modèles d’athérosclérose, les chercheurs caractérisent, précisément, la séquence d'ARNnc d'athérosclérose associée aux macrophages (MAARS), qui s'exprime spécifiquement dans les macrophages des plaques athéroscléreuses et contribue à la progression de la maladie : « Nous avons émis l'hypothèse que certains lncRNA pourraient être fortement exprimés dans la paroi endothéliale au cours du processus d'athérosclérose », explique l’auter principal, le Dr Mark Feinberg, du service de médecine cardiovasculaire du BWH.
Les souris athérosclérotiques ont été soumises à un régime riche en cholestérol, ce qui a augmenté leur cholestérol à 500-1 000 unités puis suivies durant 12 semaines, puis soumises à nouveau à un régime normal et suivies alors que leur taux de cholestérol revenait à la normale. Les chercheurs ont isolé la paroi des vaisseaux sanguins de ces souris et en ont séquencé l'ARN afin d'identifier la présence d'ARNnc. Parmi les lncRNA identifiés figure MAARS, dont la présence est multipliée par 270 au cours du processus d’athérosclérose.
- Une fois remises sous un régime alimentaire normal, les souris présentent à nouveau des niveaux de MAARS réduits de 60% dans leurs parois endothéliales.
- Plus intéressant, une interruption ciblée de la fonction du MAARS permet de réduire de 52% la formation de lésions athéroscléreuses, cela en réduisant la mort des cellules macrophages et en augmentant l'élimination des débris cellulaires morts.
Un mécanisme de nettoyage vasculaire : une relation importante entre MAARS et une protéine de liaison à l'ARN : « HuR ». Dans la paroi du vaisseau, MAARS interagit avec HuR, qui joue un rôle essentiel dans la mort cellulaire. Si MAARS est délibérément inhibé, HuR est libérée du noyau dans le cytoplasme et les macrophages continuent leur nettoyage. Cette chaîne d'événements conduit à des macrophages plus actifs capables de nettoyer la plaque et les débris produits par l'athérosclérose.
« Les lncARN jouent un rôle clé dans les maladies cardiovasculaires. Nous identifions ici un lncRNA qui active les macrophages et les voies à potentiel thérapeutique ».
Source: Nature Communications 01 December 2020 DOI : 10.1038/s41467-020-19664-2 A macrophage-specific lncRNA regulates apoptosis and atherosclerosis by tethering HuR in the nucleus
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