C’est une toute nouvelle piste pharmacologique poursuivie par cette équipe brésilienne de la São Paulo Research Foundation (FAPESP) pour lutter contre l’obésité. Celle des médicaments initialement développés pour tuer les bactéries : dont certains anbtibiotiques qui ont montré, chez l’animal, leur capacité d'augmenter la dépense énergétique des cellules. Les chercheurs testent ici ce type de composés et décrivent cette nouvelle approche dans la revue Science Advances.
L’idée précisément est de stimuler les cellules graisseuses ou adipocytes avec le même mécanisme qu'un antibactérien. Car ce type de produits s’est déjà révélé efficace chez les souris à stimuler le métabolisme et à atténuer la prise de poids induite par un régime riche en graisses. Ici, après criblage de nombreux composés, le traitement par un antibiotique de la famille des fluoroquinolones, l'énoxacine induit le tissu adipeux blanc, qui stocke normalement le surplus d'énergie sous forme de graisse, de se comporter comme du tissu adipeux brun en brûlant des calories pour générer de la chaleur (thermogenèse). Cet effet, souvent appelé brunissement, n'est observé que lorsque les animaux étaient exposés au froid.
La piste d’un médicament qui évite la prise de poids
L’auteur principal, le Dr Marcelo Mori, professeur de biologie de l'université (IB-UNICAMP) confirme « qu’il est possible d'augmenter la dépense énergétique et de réduire les conséquences néfastes de l'obésité en agissant pharmacologiquement sur une voie métabolique ciblée ».
Un médicament spécifique pour lutter contre la prise de poids : l’objectif n’est donc pas de favoriser la perte de poids mais de limiter le gain de poids qui avec nos régimes occidentaux mène au surpoids et à l’obésité. L'énoxacine, un antibiotique à large spectre, non utilisé en pratique clinique depuis l'émergence de médicaments plus efficaces de la même classe (fluoroquinolones) a été sélectionné pour sa capacité à moduler la production de microARN dans le tissu adipeux. Les microARN (ou miARN) qui régulent l'expression génique. De précédentes études portant sur les effets d’interventions capables de prolonger la longévité et d'améliorer la santé métabolique, comme l'exercice physique et la restriction calorique montrent que ces effets sont médiés par la capacité du tissu adipeux à traiter les mirARN. L’enoxacine stimule cette même voie et aboutit approximativement aux mêmes effets.
La preuve de concept est apportée in vitro sur des lignées de préadipocytes humains et de souris, des cellules qui, une fois matures, stockent la graisse et constituent la graisse blanche.
- Lorsque les chercheurs exposent les adipocytes blancs à l'énoxacine, le médicament déclenche l'expression de PPARGC1A et UCP1, des gènes actifs dans les cellules du tissu adipeux brun qui codent pour des protéines de la thermogenèse. Ainsi, l’énoxacine induit le brunissement en reprogrammant les cellules adipeuses blanches à dissiper l'énergie sous forme de chaleur au lieu de la stocker sous forme de graisse. Précisément, la protéine UCP1 agit sur les mitochondries et permet aux cellules de dissiper l'énergie sous forme de chaleur.
- Lorsque des adipocytes différenciés sont exposés à l'énoxacine pendant 24 heures, ces cellules expriment les mêmes marqueurs de thermogenèse, les adipocytes ont bien subi un brunissement.
- Des tests fonctionnels montrent que le traitement antibiotique conduit les adipocytes blancs à consommer plus d'oxygène que les cellules non traitées.
Des preuves in vivo : les expériences avec des souris permettent de reproduire l’effet thermogénique observé in vitro : « la courbe de gain de poids commence à diverger entre les 2 groupes dès l'administration du médicament. Le gain de poids du groupe témoin a continué d'augmenter fortement, tandis que la courbe du groupe traité est devenue plus stable. Le traitement apporte également une sensibilité à l'insuline et une tolérance au glucose améliorées ».
Là encore, l’analyse du tissu adipeux met en évidence une expression accrue des gènes marqueurs de thermogenèse PPARGC1A et UCP1 dans les cellules adipeuses blanches et brunes.
Cependant, l'effet bénéfique sur le métabolisme n'est observé que lorsque les souris sont exposées au froid
Donc le médicament ne semble agir qu’en augmentant l’effet froid sur la thermogenèse.
Pas de froid, pas d’effet ? « Le fait que le médicament ne fonctionne pas à température normale réduit son potentiel d'utilisation comme traitement de l'obésité, mais son action peut nous aider à comprendre les mécanismes impliqués dans le processus ou justifier son utilisation comme traitement complémentaire ».
Sur la base de ces résultats encourageants, l’équipe teste actuellement des molécules ayant des structures similaires à l'énoxacine mais sans effets antibactériens. Les premières expériences in vitro montrent des résultats prometteurs et désignent des composés à l’action thermogénique encore plus forte que la molécule d'origine et sans effets microbicides.
Source: Science Avances 2 Dec 2020 DOI: 10.1126/sciadv.abc6250 Enoxacin induces oxidative metabolism and mitigates obesity by regulating adipose tissue miRNA expression
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