C’est un outil à grande échelle qui permet d’étudier en simultané la fonction de nombreux gènes des troubles du spectre autistique (TSA) que nous propose cette équipe de Harvard. En testant pour la première fois in vivo la méthode «Perturb-Seq», l’équipe parvient à identifier les mécanismes biologiques sous-jacents aux TSA, ce qui augure du développement de nouveaux traitements. Au-delà, la méthode, présentée dans la revue Science, semble largement applicable à d'autres organes et va permettre aux scientifiques de mieux comprendre un large éventail de maladies et de processus moléculaires associés.
Les scientifiques de Boston, avec leurs collègues du Broad Institute et du Massachusetts Institute of Technology (MIT) ont développé une technologie pour étudier la fonction de nombreux gènes différents dans de nombreux types de cellules simultanément, dans un organisme vivant. La méthode est ici appliquée à l’étude de dizaines de gènes associés aux troubles du spectre autistique, avec l'objectif d'identifier les types de cellules spécifiques dans le cerveau de souris en développement affectés par des mutations.
«Perturb-Seq», pour identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents aux TSA
Ces travaux constituent une première étape importante vers la compréhension des processus sous-jacents aux troubles neurologiques mais aussi vers le développement de traitements pour ces troubles complexes. « Depuis de nombreuses années, des études génétiques ont identifié une multitude de gènes de risque associés au développement du TSA. Cependant, le défi sur le terrain est de faire le lien entre ces connaissances et la compréhension de la manière dont ces processus affectent réellement les cellules et finalement le comportement », résume la coauteur principale, le Dr Paola Arlotta, professeur de biologie régénérative à Harvard. « Nous appliquons ici la technologie Perturb-Seq à un organisme vivant et nous démontrons que la technique nous permet de mesurer la fonction des gènes à grande échelle pour mieux comprendre ce trouble complexe ».
L’étude de la fonction des gènes à grande échelle pour mieux comprendre le TSA : les chercheurs combinent 2 technologies génomiques puissantes, l'édition du génome CRISPR-Cas9 pour apporter des changements précis, ou des perturbations, aux 35 gènes différents identifiés comme liés au risque de TSA, puis analysent les changements dans le cerveau de souris en développement à l'aide du séquençage d'ARN unicellulaire. Cette seconde étape permet aux scientifiques de voir comment l'expression génique a changé dans plus de 40. 000 cellules individuelles.
Comment les gènes de risque affectent différents types de cellules dans le cortex : c’est la finalité atteinte avec ces travaux, avec l’analyse de l’ensemble les réseaux de gènes de risque pour identifier des effets communs. Les scientifiques constatent ainsi que les neurones et la glie – les cellules non neuronales du cerveau – sont directement affectés par différents ensembles de ces gènes à risque.
Quelle pertinence de la technologie pour l’étude du TSA chez l'Homme ? Lorsque les comparent leurs résultats à des données provenant de cerveaux humains post-mortem, ils constatent que dans ces cerveaux humains post-mortem présentant un trouble du spectre autistique, certains des gènes clés dont l'expression est altérée ont également été identifiés avec la méthode Perturb-seq.
«Au fur et à mesure que nous progressons dans l'étude des mécanismes de la maladie, nous parvenons à nous concentrer sur les gènes et les types de cellules les plus importants. Nous sommes aujourd’hui capables d’étudier la fonction des gènes dans un organisme en développement de manière évolutive, ce qui représente une étape considérable dans la compréhension des mécanismes qui mènent au TSA et à d'autres conditions psychiatriques complexes ».
En conclusion, un très grand nombre de gènes sont aujourd’hui identifiés qui, mutés, sont associés à des maladies humaines. La méthode Perturb-seq permet de cribler in vivo tous ces gènes dans des modèles animaux de manière beaucoup plus efficace, ce qui permet de comprendre comment des mutations dans ces gènes peuvent conduire à ces maladies. En effet, la méthode est également largement applicable à d'autres organes et donc à la compréhension d'un large éventail de maladies.
Source : Science 27 Nov 2020 DOI: 10.1126/science.aaz6063 In vivo Perturb-Seq reveals neuronal and glial abnormalities associated with autism risk genes
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