Stéphane nous raconte aujourd’hui la nouvelle déconvenue de l’ezetimibe dans un essai récent, SEAS. Derek Lowe y fait aussi allusion dans ce billet.
J’ai déjà parlé plusieurs fois de l’étude ENHANCE sur ce blog (le dernier billet est ici), j’en ai fait une synthèse que j’ai envoyé à Prescrire il y a quelques semaines.
Ils m’ont envoyé une réponse plutôt encourageante, et j’espère toujours…
Comme on reparle donc de l’ezetimibe, je me suis dit que ça vous intéresserait peut-être de lire mon petit texte.
L’essai « ENHANCE » dont le but était d’apprécier l’effet de l’ezetimibe, un médicament hypocholestérolémiant, alimente depuis novembre 2007 une histoire à rebondissements, digne d’un scénario des meilleures séries télévisées.
Le Dr. John Kastelein, l’investigateur principal a même parlé « d’essai sorti de l’enfer » (1).
Cette petite étude de moins de 1000 patients a presque poussé dans l’ombre les résultats pourtant très attendus de ONTARGET (25620 patients), fait l’objet de trois publications dans le même numéro du New England Journal of Medicine (NEJM) (2, 3, 4), d’une publication dans le Journal of American Medical Association (JAMA) (5), de plusieurs articles dans les prestigieux Wall Street Journal (6, 7) et New York Times (8, 9), et de débats parfois houleux à la grand-messe de la cardiologie mondiale de l’American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) qui s’est tenue du 29 mars au premier avril 2008 à Chicago (10, 11, 12, 13). Par ailleurs, deux comités parlementaires américains enquêtent actuellement sur la conduite de cette étude par les deux laboratoires pharmaceutiques commercialisant l’ezetimibe, Schering-Plough et Merck. Enfin, à Wall Street, à la suite de la présentation de ENHANCE, et de sa publication dans le NEJM, l’action de Schering-Plough a plongé de 26%, et celle de Merck de 15%.
L’étude ENHANCE, publiée dans le NEJM le 3 avril dernier compare sur une durée de 24 mois, l’efficacité de 80 mg de simvastatine seule ou en association avec 10 mg d’ezetimibe chez 720 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (2).
Le critère principal de l’étude était la variation de l’épaisseur de l’intima media au niveau des artères carotides.
Les résultats montrent qu’il y a aucune différence entre les deux groupes (+0.0058±0.0037 mm pour la simvastatine contre +0.0111±0.0038 mm pour l’association simvastatine et ezetimibe, p=0.29), malgré une différence relative significative de 16.5% entre les taux de LDL-cholestérol, en faveur de l’association simvastatine et ezetimibe (p<0.01).
Pourquoi une étude de petite taille, faite sur une population porteuse d’une forme assez rare de dyslipidémie, dont le critère principal est un critère intermédiaire, et négative de surcroît a déclenché une telle agitation ?
Pour comprendre, il nous faut revenir quelques années en arrière et dérouler un écheveau bien embrouillé.
L’ezetimibe est titulaire d’une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) aux Etats-Unis depuis fin 2002, et en France par procédure de reconnaissance mutuelle depuis le 11 juin 2003 (14).
Le dossier européen d’AMM ne comporte aucune étude de morbi-mortalité, mais des études comparant l’efficacité de l’ezetimibe à celle d’autres statines uniquement sur les paramètres lipidiques.
En 2004, le magazine « Prescrire » résumait alors parfaitement la situation d’un lapidaire « Un hypocholestérolémiant sans intérêt clinique démontré » (15).
Malgré cela, et grâce à un marketing très actif, l’ezetimibe, seul ou associé à une statine s’est octroyé aux Etats-Unis près de 15.2% des ventes d’hypocholestérolémiants en 2006, et un chiffre d’affaire de 5 milliards de dollars en 2007 (16).
Assez rapidement, Schering-Plough et Merck rédigent des protocoles d’essais cliniques afin d’étoffer les mérites de cette molécule, qui il faut bien le dire, étaient particulièrement ténus lors de leur obtention d’AMM (17).
Ainsi, l’étude ENHANCE débuta en juin 2002, pour se terminer en avril 2006.
Mais la « vraie » grande étude, dont le protocole a été déposé auprès du registre américain des études cliniques le 13 septembre 2005 est « IMPROVE-IT », avec des objectifs primaires cliniques (18).
Cette essai, débuté en octobre 2005, porte sur près de 18000 patients. Il a pour objectif primaire la mesure de l’effet d’une association ezetimibe et simvastatine sur la mortalité cardio-vasculaire, les syndromes coronariens non mortels et les accidents vasculaires cérébraux en comparaison avec la simvastatine seule.
Les résultats étaient initialement attendus pour 2011.
L’étude ENHANCE a probablement été lancée afin de donner un peu de grain à moudre aux services marketing en attendant l’année 2011.
Malheureusement, ce qui devait être une promenade de santé scientifique et commerciale s’est transformé en chemin de croix pour Schering-Plough, Merck, et les investigateurs.
Terminée en avril 2006, ENHANCE n’a toujours pas été publiée le 21 novembre 2007 lorsque paraît dans le New-York Times un article s’interrogeant sur les raisons de cette non publication (9). L’article fait notamment part de la volonté des promoteurs de changer le critère principal de l’étude, après la fin de celle-ci, ce qui revient à modifier la position de la ligne d’arrivée après la fin d’une course, et de « frictions et de tensions » entre les firmes pharmaceutiques et l’investigateur principal, le Dr John Kastelein.
Rapidement, la polémique enfle (19) et déclenche l’envoi le 11 décembre d’une demande d’éclaircissement de la part du Comité sur l’énergie et le commerce de la Chambre des Représentants (20).
Dans ce courrier, les responsables du comité, les sénateurs John D. Dingell et Bart Stupak demandent des éclaircissements sur le délai de publication de cet essai, l’enregistrement très tardif sur le registre des essais cliniques (précisément le 31 octobre 2007) et aussi la raison du changement du critère principal.
Le courrier précise par ailleurs que le comité « s’intéresse au délai de publication des résultats, la chronologie d’enregistrement sur le registre des essais, et à l’apparente manipulation des données de l’étude ».
Les promoteurs font marche arrière, décidant de ne plus changer le critère principal. Ils expliquent l’inscription tardive car cette dernière n’était pas obligatoire en 2002 (au début de l’étude), que le délai de publication est expliqué par la difficulté d’interprétations de données très nombreuses et dont certaines semblent être « invraisemblables ». Enfin, ils réfutent l’accusation de manipulation en arguant que les données sont toujours sous embargo.
Les rumeurs enflent de plus belle, notamment que l’étude est « négative » et que les promoteurs cherchent à l’enterrer (21).
Le Dr. John Kastelein se porte sur tous les fronts, et répète l’argumentation des promoteurs : personne ne connaît les résultats de l’étude, et le délai vise à rendre optimal l’analyse des données.
Toutefois il concède que les représentants des laboratoires pharmaceutiques sont rendus particulièrement nerveux par les enjeux financiers considérables de cette étude poussée bien malgré eux sous les feux des projecteurs.
Le 14 janvier 2008, de façon tout à fait inhabituelle, Schering-Plough et Merck publient les résultats partiels de ENHANCE dans un communiqué de presse plusieurs semaines avant leur présentation officielle qui aurait dû avoir lieu au congrès de l’ACC/AHA de mars (22).
Les résultats sont donc négatifs, l’association ezetimibe et simvastatine ne fait pas mieux que la simvastatine seule sur l’épaisseur intima media.
Ce communiqué, loin de calmer les spéculations, va jeter de l’huile sur le feu.
Les experts vont se jeter de plus belle leurs arguments à la face dans les medias et au cours de tables rondes particulièrement tumultueuses. Certains vont même jusqu’à remettre en cause le dogme du « lower is better » des statines, c’est à dire que plus le LDL est bas, mieux c’est. De façon un peu plus générale, des voix s’élèvent afin de critiquer l’utilisation de plus en plus fréquente de critères intermédiaires afin de juger de l’efficacité d’une molécule (13).
Certains patients arrêtent leur traitement à base d’ezetimibe, d’autres envisagent une action juridique de groupe contre les deux firmes pharmaceutiques afin que ces dernières remboursent la différence de coût entre l’association simvastatine et ezetimibe (environ US$97 pour 30 jours pour le dosage 20/10) et le générique de la simvastatine (environ US$6 pour 30 jours), soit 16 fois moins).
L’American College of Cardiology va publier le 15 janvier un communiqué qui tente de calmer le jeu (23). Ce communiqué précise que l’ezetimibe demeure une option de traitement raisonnable chez les patients intolérants aux statines, ou pour qui les objectifs thérapeutiques en termes de taux plasmatiques de LDL et de HDL n’ont pu être atteints malgré un traitement hypocholestérolémiant bien conduit. Par ailleurs l’ACC précise que cette étude ne porte que sur un critère intermédiaire, et qu’il faut donc attendre les résultats d’études cliniques afin de pouvoir porter un jugement définitif.
Neuf jours plus tard, le comité dirigé par le sénateur John D. Dingell envoie un courrier à l’ACC (24) et à l’AHA (25) leur demandant de rendre public l’ensemble des relations financières qui lient ces associations aux laboratoires Merck et Schering-Plough afin de mettre en évidence d’éventuels conflits d’intérêts.
Le 13 mars, un autre comité sénatorial demande à Schering-Plough des éclaircissements sur le « plan 49 », plan marketing qui viserait à « persuader » à coup de repas gratuits les médecins de poursuivre leurs prescriptions d’ezetimibe, malgré ENHANCE (26).
Au cours du congrès de l’ACC/AHA les laboratoires Schering-Plough et Merck indiquent que l’étude IMPROVE-IT est prolongée de 1 an et inclura plus de patients, retardant d’autant sa sortie initialement prévue en 2011.
Enfin, le 11 avril, le Comité du Sénateur Dingell, décidemment très actif dans cette histoire repart à l’assaut des deux laboratoires en posant des questions de plus en plus pointues sur la conduite de l’étude et la publication chaotique des résultats (27). Notamment, les membres du comité s’interrogent sur l’apparente faible implication de l’investigateur principal dans la prise de décisions pourtant cruciales pour cette étude. Enfin, ils demandent des précisions sur une réunion d’experts dont le compte rendu a été réalisé après coup, et dont le contenu n’est même pas endossé par un des participants (28).
Que faut-il tirer de tout cela ?
De l’étude en elle-même, pas grand-chose à notre avis. Cette étude regroupe une poignée de patients porteurs d’une dyslipidémie familiale peu fréquente, et surtout, son objectif primaire est un critère intermédiaire, la variation de l’épaisseur intima-media.
Nous prescrivons un médicament à un patient, non pas pour diminuer l’épaisseur de son intima-media, mais pour diminuer sa morbi-mortalité.
Cependant, certaines personnes vont arguer que faire régresser ce paramètre, c’est diminuer le risque d’évènements cardio-vasculaires. Une méta-analyse parue en 2007 dans The European Heart Journal fait la revue de la littérature sur ce sujet et pondère un peu cette assertion (29). Sur les 34 études comparant la variation de l’épaisseur intima-media avec la survenue d’évènements cardio-vasculaires, 30 montrent bien un lien, mais qualifié de « modeste » par les auteurs de la méta-analyse. Une seule étude faite sur 147 patients, sur une durée de 8.8 ans montre un triplement du risque d’évènements coronariens pour une augmentation de 0.03 mm de l’épaisseur intima-media (30). Pour donner un ordre d’idée, cette variation est 5.2 et 2.7 fois plus importante que celle observée respectivement dans les bras simvastatine seule et ezetimibe+simvastatine de l’étude « ENHANCE ».
Dans le cas de l’étude ENHANCE, nous ne pouvons même pas tirer comme conclusion que l’ezetimibe est inefficace. D’un point de vue scientifique, cette étude est donc non contributive, que ce soit en faveur ou contre l’utilisation de l’ezetimibe.
L’intérêt de ENHANCE est ailleurs. Les débats, les documents rendus publics, les rebondissements de cette histoire nous ont permis de tirer quelques conclusions et de nous poser quelques questions :
- Les différentes manœuvres des promoteurs afin de cacher les résultats décevants de ENHANCE, ou d’en amoindrir l’impact montrent encore une fois leur volonté de ne publier que des études positives, sans tenir compte de l’intérêt scientifique, ou plus prosaïquement de l’intérêt des patients.
- Cette volonté est probablement liée à la financiarisation effrénée de l’industrie pharmaceutique. Les marchés financiers exigent des performances toujours plus hautes, de plus en plus décalées avec la réalité industrielle et le moindre faux pas se solde par une correction tout à fait disproportionnée. Comment expliquer rationnellement qu’une médiocre petite étude de 720 patients puisse faire dévisser la valeur de l’action d’un géant comme Schering-Plough de 26% en quelques heures?
- L’ezetimibe, dont l’AMM date de 2002 aux Etats-Unis et 2003 en France n’a toujours pas démontré le moindre effet clinique. Pourquoi est-il toujours autant prescrit ?
- Que penser de la valeur des critères intermédiaires pour juger de l’efficacité d’un médicament, notamment lorsque celui-ci ne nécessite pas une commercialisation accélérée pour un problème de santé publique grave et urgent, et qu’il n’est pas le premier à être efficace dans une indication ? Ne vaudrait-il pas mieux attendre dans l’intérêt du patient les résultats d’études de morbi-mortalité avant de délivrer une AMM ? Le nombre élevé de sujets à inclure dans ce type d’étude en augmente le coût et le temps de réalisation, mais il permet de déceler aisément des effets secondaires parfois fréquents et graves. Ainsi Bruce Psaty et Thomas Lumley opposent dans un article du JAMA les destins de l’ezetimibe et du torcetrapib (5). Ces deux hypocholestérolémiants font effectivement « efficaces » si l’on considère leur action biologique, sur le LDL pour l’ezetimibe, sur le HDL pour le torcetrapib. Toutefois le développement de ce dernier a été arrêté avant sa commercialisation à la suite des résultats intermédiaires de l’essai ILLUMINATE (32) qui a inclus 15057 patients. En effet, après un suivi médian de 550 jours, l’essai a été arrêté à cause d’une majoration du risque d’évènements cardiovasculaires majeurs (RR 1.25), et de la mortalité totale dans le groupe torcetrapib (RR 1.58). Sans cet essai de morbi-mortalité, combien de temps le torcetrapib aurait été librement commercialisé avant de se rendre compte de ses effets délétères ?
En ce qui concerne les hypocholestérolémiants, la FDA a pourtant adopté une position claire en 1990, et à notre connaissance à l’heure actuelle toujours valable : « The objective of lipid-altering therapy is not merely to alter serum lipids but to diminish the morbidity and mortality from cardiovascular disease and/or pancreatitis that is associated with abnormal serum lipid levels ».
Espérons que « ENHANCE » devienne un cas d’école obligeant les laboratoires pharmaceutiques à plus de rigueur scientifique si ils désirent garder un minimum de crédibilité, et les prescripteurs à plus de vigilance afin d’apporter à leurs patients le meilleur traitement possible.
Comme le dit si bien le serment d’Hippocrate : « Dans toute la mesure de mes forces et de mes connaissances, je conseillerai aux malades le régime de vie capable de les soulager et j'écarterai d'eux tout ce qui peut leur être contraire ou nuisible.».
Références :
(1) Scott Hensley. Hell Hath No Fury Like a Vytorin Investigator Scorned. Health Blog (Wall Street Journal’s blog on health and the business of health). http://blogs.wsj.com/health/2008/03/31/hell-hath-no-fury-...
(3) Brown BG, Taylor AJ. Does ENHANCE Diminish Confidence in Lowering LDL or in Ezetimibe ? N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1504-7
(4) Drazen JM, Jarcho JA, Morrissey S, Curfman GD. Cholesterol Lowering and Ezetimibe. N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1507-8
(5) Psaty BM, Lumley T. Surrogate end points and FDA approval: a tale of 2 lipid-altering drugs. JAMA. 2008 Mar 26;299(12):1474-6.
(6) Winslow R, Rubenstein S. Trial and error: delays in drug's test fuel wider data debate. Wall Street Journal, March 24, 2008.
(7) Winslow R, Rubenstein S. Schering, Merck Defend Their Drugs As Stocks Suffer
Wall Street Journal, April 1, 2008.
(8) Berenson A. Data about Zetia risks was not fully revealed. New York Times, December 21, 2007.
(9) Berenson A. After a Trial, Silence. New York Times, November 21, 2007.
(10) Jacob Goldstein. Health Blog (Wall Street Journal’s blog on health and the business of health). Vytorin Postgame: Worse Than Expected. http://blogs.wsj.com/health/2008/03/31/vytorin-postgame-w...
(11) Michael O'Riordan. ENHANCE published, presented, discussed, and debated: Experts mull over what the findings mean. theheart.org. [HeartWire > Dyslipidemia]; March 30, 2008. Accessed at http://www.theheart.org/article/851409.doon Apr 16, 2008.
(12) Michael O'Riordan. Ezetimibe controversy continues: IMPROVE-IT enlarged and delayed, the inside struggle over ENHANCE. theheart.org. [HeartWire > News]; March 31, 2008. Accessed at http://www.theheart.org/article/852455.doon Apr 16, 2008.
(13) Surrogate end points on trial: ENHANCE and other controversies. theheart.org. [Editorial series > The Cardiology Show]; April 04, 2008. Accessed at http://www.theheart.org/article/855277.doon Apr 16, 2008.
(14) AFFSAPS. Rapport public d’évaluation de l’ezetimibe (septembre 2004). http://agmed.sante.gouv.fr/htm/5/rappe/data/ezetrol.pdf
(15) Rayon des nouveautés en soins ambulatoires : Ezétimibe. Rev Prescrire 2004 ; 24 (251) : 405-409.
(16) Jackevicius CA, Tu JV, Ross JS, Ko DT, Krumholz HM. Use of Ezetimibe in the United States and Canada. N Engl J Med. 2008 Mar 30.
(17) CLinical Trial : ENHANCE (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00552097)
(18) Clinical Trial : IMPROVE-IT (http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00202878).
(19) Sue Hughes. Concerns raised on delay of ezetimibe data. theheart.org. November 22, 2007. Accessed at http://www.theheart.org/article/829507.do on Apr 10, 2008.
(20) US House of Representatives, Committee on Energy and Commerce. Letter to Schering-Plough Corporation and Merck & Co., Inc. in regard to withholding of clinical trial data relating to the medical management of hypercholesterolemia. http://energycommerce.house.gov/Investigations/DrugSafety...
(21). Michael O'Riordan. Questions arise about the chronology of events in the ENHANCE trial. theheart.org. [HeartWire > Cardiometabolic risk]; January 31, 2008. Accessed at http://www.theheart.org/article/840879.doon Apr 16, 2008.
(22). Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Provides Results of the ENHANCE Trial. http://www.schering-plough.com/schering_plough/news/relea...
(23). ACC Statement on ENHANCE Trial: http://www.acc.org/enhance.htm
(24). US House of Representatives, Committee on Energy and Commerce. Letter to American College of Cardiology CEO Lewin in regard to the withholding of clinical data during the ENHANCE trial. http://energycommerce.house.gov/Press_110/110-ltr.012408....
(25). US House of Representatives, Committee on Energy and Commerce. Letter to American Heart Association CEO Wheeler in regard to the withholding of clinical data during the ENHANCE trial. http://energycommerce.house.gov/Press_110/110-ltr.012408....
(26). US Senate, Special Committee on Aging. Kohl requests documents from Schering-plough regarding 49 plan sales push. March 13, 2008. http://www.aging.senate.gov/hearing_detail.cfm?id=294743
(27). US House of Representatives, Committee on Energy and Commerce.
After Review of ENHANCE Trial Documents, Dingell, Stupak Express “Serious Concerns”. Merck, Schering-Plough Documents Raise New Questions. http://energycommerce.house.gov/Press_110/110nr248.shtml
(28). Matthew Herper. Vytorin's Man In The Middle. Forbes Magazine. April, 15 2008. http://www.forbes.com/business/2008/04/14/cholesterol-vyt...
(29). Bots ML, Baldassarre D, Simon A, de Groot E, O'Leary DH, Riley W, Kastelein JJ, Grobbee DE. Carotid intima-media thickness and coronary atherosclerosis: weak or strong relations? Eur Heart J. 2007 Feb;28(4):398-406.
(30). Howard N. Hodis, Wendy J. Mack, Laurie LaBree, Robert H. Selzer, Chao-ran Liu, Ci-hua Liu, and Stanley P. Azen. The Role of Carotid Arterial Intima-Media Thickness in Predicting Clinical Coronary Events. Ann Intern Med, Feb 1998; 128: 262 - 269.
(31). Food and Drug Administration. Guidelines for the clinical evaluation of lipid-altering agents in Adults and Children. September, 1990. http://www.fda.gov/cder/guidance/lipid.pdf
(32). Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122.
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