La découverte de ce segment de protéine bêta-amyloïde clé, reconnu par la protéine prion cellulaire qui va ensuite médier son absorption neuronale et « permettre » sa toxicité ultérieure est cruciale, car elle ouvre la porte à de nouvelles interventions thérapeutiques ciblées sur ce segment coupable ou sur l’ensemble du processus « d’absorption neuronale ». Ces travaux de l’Université de Californie – Santa Cruz, publiés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine, ouvrent ainsi une nouvelle option pour bloquer l’action toxique des plaques amyloïdes.
Caractéristique de la maladie d’Alzheimer, la formation de plaques amyloïdes – des amas collants de protéine amyloïde bêta qui s'accumulent entre les neurones du cerveau est hautement neurotoxique. Cependant, en révélant un segment clé de la protéine qui, reconnu par les récepteurs impliqués dans l'absorption neuronale, permet sa toxicité, cette équipe a peut-être identifié le moyen d’empêcher l’absorption cellulaire de l'amyloïde bêta.
« Il existe de nombreuses façons dont la bêta-amyloïde peut être toxique à l'intérieur des cellules,
alors si nous pouvions bloquer son absorption par les neurones? C'est la voie que nous poursuivons ici », explique le ci-auteur Jevgenij Raskatov, professeur de chimie à l'UC Santa Cruz. L’équipe s’est concentrée sur les interactions de la bêta-amyloïde avec la protéine prion cellulaire, une protéine membranaire trouvée à la surface de différents types de cellules, y compris les neurones du cerveau. De précédentes études avaient déjà suggéré que la protéine prion cellulaire normale se lie aux agrégats de bêta-amyloïde et est impliquée dans l'absorption et la neurotoxicité.
L’équipe a donc regardé si la protéine prion agit également comme un récepteur pour absorber les formes solubles de la bêta amyloïde et cherché à identifier le site de liaison de la bêta-amyloïde au récepteur prion. Pour cela, ils utilisent une version synthétique de la bêta-amyloïde dans laquelle la disposition des atomes dans les acides aminés de la protéine est une image miroir de l'arrangement naturel. Ce réarrangement modifie subtilement la structure de la protéine de manière à interférer avec sa liaison au récepteur, de sorte à faite pointer l'absorption cellulaire de la version synthétique plus directement sur le récepteur.
C’est ainsi que les scientifiques parviennent à
identifier le segment de la protéine spécifiquement impliqué dans l’absorption cellulaire
en liaison avec la protéine prion.
Le transport de la bêta-amyloïde soluble dans les neurones, enfin décrypté : la recherche montre que la liaison de la protéine bêta-amyloïde à la surface cellulaire -ce qui conduit à sa pénétration dans la cellule-, est en grande partie due à ce segment. C’est ainsi l’une des premières étapes menant à la maladie d'Alzheimer, soit le transport de la bêta-amyloïde soluble, médié par la protéine prion dans les neurones, qui vient d’être décryptée- l’étape suivante étant l’agrégation.
Bien que la protéine prion semble être responsable de la majeure partie de l'absorption de la bêta-amyloïde, l'étude suggère la possibilité d'autres récepteurs et donc de voies d’absorption alternatives. Néanmoins, des médicaments qui cibleraient le segment de liaison, le site de liaison ou le processus tout entier semblent être prometteurs pour traiter la maladie d'Alzheimer.
Source: PNAS November 2, 2020 DOI: 10.1073/pnas.2009238117 Evidence for aggregation-independent, PrPC-mediated Aβ cellular internalization
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