Ces chercheurs du Ludwig Cancer Research (Lausanne) décryptent, dans la revue Nature Immunology un mécanisme par lequel la tumeur « sabote » les lymphocytes T, les principaux agents de la réponse immunitaire anticancéreuse. Alors que différents facteurs de stress cellulaire présents dans le microenvironnement tumoral épuisent les lymphocytes T, le nicotinamide riboside (NR) l’analogue chimique de la vitamine B3, aide les lymphocytes T à surmonter ce dysfonctionnement mitochondrial et à préserver leur capacité à lutter contre les tumeurs.
La démonstration est faite ici in vivo chez des souris modèles de mélanome et de cancer du côlon : le supplément nutritionnel inhibe l’action des facteurs de stress cellulaires responsables de ce dysfonctionnement mitochondrial et de cet état « d'épuisement terminal » des lymphocytes T. L’auteur principal, Ping-Chih Ho explique que les lymphocytes T présentent une forte affinité pour les antigènes exprimés par les cellules cancéreuses ce qui suggère qu’ils devraient attaquer vigoureusement les cellules cancéreuses. Cependant ce n’est pas ce qui est observé dans de nombreux cas de cancers, pourquoi ?
Relancer « plus fort » la réponse antitumorale des lymphocytes T
Ce constat de lymphocytes T peu efficaces contre la tumeur suggère que la tumeur crée un microenvironnement défavorable à la réponse immunitaire. Non seulement, l’étude apporte une meilleure compréhension mécaniste de cet épuisement mais suggère également une stratégie possible permettant de prévenir cet effet et de relancer l’immunité (et l’immunothérapie le cas échéant).
Quel processus mène les lymphocytes T à l'épuisement ? Les cavités internes des tumeurs sont souvent privées d'oxygène et de nutriments essentiels, tels que le glucose. Les cellules dans ces conditions stressantes ajustent leurs processus métaboliques pour compenser cette carence, par exemple en fabriquant plus de mitochondries et en brûlant leurs réserves de graisse pour produire l'énergie qui leur est nécessaire.
Les immunothérapies de blocage des points de contrôle ciblent une protéine de signalisation (PD-1) qui supprime les réponses des lymphocytes T et les plonge dans cet état d’épuisement. Si cet épuisement se maintient, il peut en effet devenir permanent. Les scientifiques montrent ici que les lymphocytes T épuisés sont remplis de mitochondries endommagées- qui manquent essentiellement de la tension dont les organites ont besoin pour générer de l'énergie. Ces cellules T avec les mitochondries les plus dépolarisées se comportent comme des cellules T épuisées en phase terminale, incapables donc de lutter contre les cellules cancéreuses.
Une mitophagie compromise est l’hypothèse retenue par ces chercheurs qui montrent que l'accumulation de mitochondries dépolarisées est principalement causée par l'incapacité du lymphocyte T à éliminer, par ce processus de mitophagie, les mitochondries endommagées. Ces lymphocytes T peuvent encore fabriquer de nouvelles mitochondries mais comme ils n’éliminent pas les anciennes, ils manquent d'espace pour accueillir les nouvelles. Enfin, des modifications épigénétiques semblent également favoriser cet épuisement terminal des lymphocytes T.
Des facteurs multiples induisent la dégradation de la mitophagie : une convergence de facteurs vient expliquer ce dysfonctionnement de la mitophagie : une stimulation chronique par les antigènes du cancer, la signalisation de PD-1 et le développement d’un stress métabolique lié à la privation de nutriments et d'oxygène. Une « reprogrammation épigénétique » fixe enfin les lymphocytes T dans un état d'épuisement terminal ce qui est une conséquence, et non une cause, du dysfonctionnement mitochondrial, précisent les chercheurs.
NR stimule l'activité antitumorale des lymphocytes T : d’autres études avaient déjà montré que NR, l’analogue chimique de la vitamine B3, peut stimuler la mitophagie et améliorer la fonction mitochondriale dans d'autres types de cellules. C’est ce qui a incité l’équipe à regarder si NR pouvait également préserver les lymphocytes T de l'épuisement. Ces expériences de culture cellulaire montrent que NR améliore la santé et la fonction mitochondriales des cellules T cultivées sous des facteurs de stress comparables à ceux du microenvironnement tumoral. Ici, la supplémentation en NR stimule l'activité antitumorale des lymphocytes T in vivo, chez une souris modèle de cancer de la peau et du côlon. Combiné avec une immunothérapie de blocage des points de contrôle anti-PD-1 et une autre immunothérapie (anti-CTLA-4), le supplément permet un effet d’inhibition synergique de la croissance des tumeurs chez les souris.
C’est aussi une nouvelle démonstration des promesses des approches nutritionnelles combinées aux thérapies du cancer.
Source: Nature Immunology 05 October 2020 DOI : 10.1038/s41590-020-0793-3 Disturbed mitochondrial dynamics in CD8+ TILs reinforce T cell exhaustion
Lire aussi, sur Cancer Blog
- MICROBIOTE INTESTINAL : Un allié à mieux exploiter contre le cancer
- MICROBIOTE et CANCER : Des bifidobactéries pour optimiser l’immunothérapie
Plus sur la Vitamine B3 ou Nicotinamide riboside
Équipe de rédaction SantélogOct 13, 2020Rédaction Santé log
Jeu de briques
Snake
Pacman
Bubble