Cette découverte d'une nouvelle altération du cerveau chez les personnes atteintes d'Alzheimer, par cette équipe du Spanish National Research Council (CSIC), contribue non seulement à expliquer la pathogenèse mais ouvre une nouvelle voie thérapeutique pour lutter contre la progression de la maladie. Notamment chez les personnes à risque élevé. Ces travaux présentés dans la revue Alzheimer's Research & Therapy révèlent en effet une modification de la glycosylation de la protéine précurseur amyloïde qui conduit à une production accrue de bêta-amyloïde, un facteur bien connu et caractéristique de la maladie.
En dépit de multiples recherches ces dernières années, l'étiopathogenèse de la maladie d'Alzheimer n'est pas totalement comprise. Pourtant cette compréhension est vitale en regard de la prévalence élevée et croissante de la maladie d’Alzheimer dans le monde. L'une des questions clés est de comprendre les conditions de production de bêta-amyloïde, la protéine qui produit l'effet toxique et déclenche la pathologie, en augmentant et en s’agglomérant dans le cerveau des personnes atteintes.
L’altération du processus de glycosylation de la protéine précurseur entraîne un excès d’amyloïde
Se concentrer sur la protéine précurseur d’amyloïde ? Cette recherche se concentre ainsi sur les différents fragments de la protéine précurseur amyloïde (APP pour Amyloid Precursor Protein). De nombreuses équipes ont fait des recherches sur APP mais, jusqu'à présent, les résultats n'ont pas été concluants. L’auteur principal, le Dr Javier Sáez-Valero, chef du groupe de recherche sur l’Alzheimer du CSIC Neuroscience Institute i(Alicante), explique pourquoi : « la protéine AAP est traitée si rapidement que ses niveaux dans le liquide céphalo-rachidien ou dans le plasma ne reflètent pas ce qui est se passe vraiment dans le cerveau ». Ici, l’équipe a travaillé sur des échantillons de cerveau post-mortem et sur des cultures cellulaires et s’est concentrée sur le processus de glycosylation des fragments d’APP dans le liquide céphalo-rachidien.
La glycosylation du précurseur amyloïde en question : les scientifiques rappellent que la glycosylation consiste en l’ajout de glucides à une protéine. Ce processus détermine le destin des protéines auxquelles a donc été ajoutée une chaîne de sucre (glycoprotéines) qui sera sécrétée ou fera partie de la surface cellulaire, comme dans le cas de la protéine précurseur amyloïde (APP). L'altération de ce processus de glycosylation a déjà été documentée comme à l'origine de diverses pathologies. Les chercheurs montrent ici que ce mécanisme de glycosylation de la protéine précurseur amyloïde est altéré dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et cette anomalie conduit à davantage de bêta-amyloïde et au déclenchement de la pathologie.
Découverte d’une voie pathologique : dans la maladie d’Alzheimer, l'APP est traitée par une voie amyloïdogène et donc pathologique, qui favorise la surproduction de bêta-amyloïde, donc son agrégation sous forme de plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie. Précisément, la protéine précurseur amyloïde peut être localisée dans des zones de la membrane cellulaire différentes de la normale et interagir avec d'autres protéines de manière pathologique.
Cette nouvelle découverte suggère non seulement un bon biomarqueur pour le diagnostic à court terme et une nouvelle piste thérapeutique, à plus long terme ; car la présence de la protéine bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien n’apporte en fait que peu d'informations à l'heure actuelle : en effet, si cette petite protéine forme des plaques amyloïdes pathologiques dans le cerveau, elle reste à des nveaux inférieurs dans le liquide céphalo-rachidien.
La glycosylation de l’APP fournit en revanche des indices signifiants : si les niveaux d’APP ne sont pas modifiés, il est possible de voir que la protéine est synthétisée différemment et va donc donner lieu à la cascade toxique qui déclenche ensuite la maladie d'Alzheimer.
Source: Alzheimer's Research & Therapy 12 August 2020 DOI : 10.1186/s13195-020-00664-9 Amyloid precursor protein glycosylation is altered in the brain of patients with Alzheimer’s disease
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