La liaison du récepteur des glucocorticoïdes ou GR à l'ADN des cellules est essentielle pour l'efficacité des stéroïdes, nous expliquent ces pharmacologues et endocrinologues de la Technical University of Munich (TUM). Ils montrent que l’effet d’apaisement de la réaction immunitaire ou anti-inflammatoire nécessite la liaison de GR à l’ADN cellulaire. Sans pouvoir séparer les processus sous-jacents aux effets bénéfiques et indésirables de ces molécules, l’équipe allemande ouvre une piste de développement de nouveaux anti-inflammatoires qui ciblent directement l’ADN.
L’auteur principal, Henriette Uhlenhaut, professeur de programmation métabolique à la TUM School of Life Sciences et chercheur dans le domaine de l'endocrinologie moléculaire au Helmholtz Zentrum München est une spécialiste des glucocorticoïdes, des corticoïdes qui agissent sur le métabolisme protidique et glucidique et dont fait partie la cortisone. Ces hormones stéroïdiennes sont libérées par les glandes surrénales tous les jours avant le réveil ou chaque fois qu'une personne est soumise à un stress. Ces stéroïdes sont liés à leur récepteur glucocorticoïde et contrôlent non seulement la réaction immunitaire de notre corps, mais également le métabolisme des sucres et des graisses.
Le récepteur des glucocorticoïde (GR) est efficace à désactiver les réactions immunitaires
et donc à apaiser l’inflammation, c’est d’ailleurs pourquoi les stéroïdes synthétiques sont parmi les médicaments les plus prescrits. C’est donc une cible médicamenteuse importante et ses effets anti-inflammatoires sont généralement attribués à la désactivation de protéines inflammatoires, tandis que ses effets indésirables sont attribués à la régulation à la hausse de marqueurs métaboliques.
Trouver d’autres molécules à effets anti-inflammatoires et sans effets indésirables
Le défi est de taille car cette « désactivation de la réaction inflammatoire » conduit à des effets secondaires graves, « en raison notamment des effets sur d'autres cellules non immunitaires », explique le Pr Uhlenhaut. Parmi ces effets indésirables, figurent la réduction de la masse musculaire ou la formation de dépôts de graisse. De plus ces effets des corticoïdes dont les stéroïdes ne sont pas toujours bien compris, explique le chercheur qui a cherché avec son équipe à identifier les mécanismes moléculaires en jeu dans la désactivation par le médicament des réactions inflammatoires.
Comprendre comment fonctionne la cortisone, donc comment elle résout l'inflammation dans les cellules du système immunitaire, pourrait en effet permettre de trouver de nouvelles molécules avec les mêmes propriétés anti-inflammatoires mais avec moins d'effets secondaires. Jusqu'à récemment, les scientifiques croyaient que l'effet anti-inflammatoire des stéroïdes était basé sur l'interaction protéine-protéine : le récepteur des glucocorticoïdes (GR) se connectait directement à d'autres protéines inflammatoires -bloquant ainsi leur effet- sans aucun contact avec l'ADN.
La liaison de GR à l'ADN se révèle nécessaire aussi pour cet effet anti-inflammatoire : c’est ce que démontre l’équipe à l’aide d’un nouveau modèle préclinique : la liaison de GR à l'ADN est nécessaire pour que ces médicaments produisent leur effet anti-inflammatoire : sans la liaison de GR à l'ADN, il n'y a pas d'effet biologique. Bon ou « mauvais ». Ainsi si l’étude démontre que la liaison à l'ADN joue un rôle majeur dans les effets des corticoïdes, elle ne parvient pas à séparer les effets bénéfiques des effets indésirables.
Cependant, elle ouvre la piste de médicaments alternatifs à la cortisone qui ciblent directement les gènes inflammatoires.
La question est également posée sur les raisons du succès de certains corticoïdes contre l’inflammation associée à COVID-19. Des recherches supplémentaires dans ce domaine sont nécessaires.
Source: Nucleic Acid Research July, 2020 DOI : 10.1093/nar/gkaa565 Anti-inflammatory functions of the glucocorticoid receptor require DNA binding
Équipe de rédaction SantélogSep 15, 2020Rédaction Santé log
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