Cette étude du Scripps Intitute révèle que les mouvements involontaires (dyskinésie) induits par la thérapie de remplacement dopaminergique, peuvent être atténués « par la simple suppression » d’une protéine clé. Ces travaux, présentés dans la revue Science Advance décryptent plus avant le mécanisme de la dyskinésie mais surtout proposent une toute nouvelle voie de traitement de ce symptôme débilitant.
La dopamine est un neurotransmetteur et une hormone qui joue un rôle clé dans le mouvement, l'apprentissage, la mémoire, la motivation et l'émotion. La maladie de Parkinson se développe lorsque des neurones producteurs de dopamine dans une zone du cerveau appelée substantia nigra cessent de fonctionner ou meurent. C'est une zone associée à la fois à l'initiation du mouvement et à la récompense, de sorte que sa déficience provoque des symptômes extrêmement divers dont une raideur, des troubles de l'équilibre et de la marche, des tremblements, une dépression et des problèmes cognitifs.
La thérapie de remplacement de la dopamine (lévodopa) est convertie par le cerveau en dopamine, et à des doses appropriées, permet la résolution des symptômes. Mais à mesure que la dose et la durée du traitement augmentent, se développe cet effet secondaire de dyskinésie. Après 10 années de traitement, environ 95% des patients atteints de Parkinson sont atteints de de dyskinésie.
De nombreuses personnes atteintes de Parkinson finissent par développer une dyskinésie, un effet secondaire de leur traitement de remplacement dopaminergique. Le mécanisme sous-jacent à cet effet secondaire indésirable restait mal compris avant cette étude internationale dirigée au Scripps Research, en Floride.
Apaiser ces symptômes sans réduire l'efficacité du traitement
La thérapie de remplacement de la dopamine (L-DOPA) améliore d'abord les symptômes de Parkinson, mais le traitement finit par céder la place à cet effet indésirable. La recherche montre que le processus sous-jacent au développement de mouvements incontrôlables et saccadés du corps implique une protéine clé « Ras-guanine nucléotide-release factor 1 » ou RasGRP1. La thérapie accroît les niveaux de la protéine RasGRP1 ce qui entraîne une cascade d'effets qui conduisent à ces mouvements anormaux et involontaires.
Cette étude chez la souris, menée par l’équipe du Dr Srinivasa Subramaniam, professeur agrégé de neurosciences au Scripps, révèle que chez des souris « appauvries en dopamine », l'inhibition de la production de RasGRP1 dans le cerveau pendant la thérapie de remplacement dopaminergique réduit cet effet débilitant de mouvements involontaires. L’inhibition de la protéine n’inhibe cependant pas l’efficacité de la L-DOPA
Une nouvelle voie vient ainsi d’être ouverte pour atténuer la dyskinésie de Parkinson
Et les prochaines étapes consisteront à identifier la meilleure voie pour réduire de manière sélective l'expression de RasGRP1 dans le striatum sans affecter son expression dans d'autres parties du corps.
«Les patients atteints de la maladie de Parkinson décrivent la dyskinésie induite par le traitement comme l'un des symptômes les plus débilitants de leur maladie », rappellent les chercheurs. « Notre étude montre que si nous pouvons réguler à la baisse la signalisation RasGRP1 avant le remplacement de la dopamine, nous avons la possibilité d'améliorer considérablement la qualité de vie de nos patients ».
Source: Science Advances 01 May 2020 DOI: 10.1126/sciadv.aaz7001 RasGRP1 is a causal factor in the development of l-DOPA–induced dyskinesia in Parkinson’s disease
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