La découverte de ce site de clivage et de sa séquence d'activation, déterminants pour l’infectiosité de SARS-CoV-2, contribue à expliquer le mécanisme pathogène du coronavirus SARS-CoV-2 et nous livre une enzyme protéase, la furine, indispensable à l’activation du mécanisme d’infection. Parvenir à bloquer ce mécanisme c’est empêcher la propagation du virus chez l’hôte. Documentée dans la revue Molecular Cell, cette découverte d’infectiologues du German Primate Center constitue un point de départ prometteur pour le développement de vaccins et de traitements contre COVID-19.
On sait aujourd’hui que la protéine de pointe du SARS-CoV-2 médie l'entrée du virus dans les cellules hôtes et abrite une séquence d'activation inhabituelle. En pratique, la protéine de pointe est une clé pour que le virus puisse entrer dans les cellules hôtes. La séquence, un code. La protéine de pointe facilite aussi l'attachement de la surface virale sur la surface cellulaire, « fusionne » le virus avec la membrane cellulaire, permettant ainsi au virus de délivrer son génome à la cellule, ce qui permet la réplication virale.
Pour cela, les séquences d'activation de la protéine de pointe doivent être « clivées » par des enzymes cellulaires, appelées protéases.
La protéine de pointe du SRAS-CoV-2 porte une séquence d'activation au site de clivage dit « S1 / S2 », similaire aux séquences observées dans les virus de grippe. Cette séquence n’a en revanche pas été retrouvée dans des virus animaux étroitement liés à SRAS-CoV-2. Les scientifiques suggèrent que la séquence d'activation S1 / S2 est l’une des caractéristiques des virus se propagent efficacement chez l'Homme
Une séquence décisive : jusque-là inconnue, cette séquence apparaît ici clivée par l'enzyme cellulaire furine. C’est la démonstration de ces biologistes allemands qui rapportent que ce clivage est essentiel pour l'infection des cellules pulmonaires, pour la fusion des cellules infectées avec des cellules non infectées. En d’autres termes, le clivage de la séquence d’activation de la protéine de pointe du SARS-CoV-2 permet la propagation du virus dans le corps.
La furine, une cible en puissance : l'inhibition de la furine en empêchant la séquence d’activation de la protéine de pointe devrait permettre de bloquer la propagation du SRAS-CoV-2 dans les poumons. Le virus utilise un mécanisme d'activation en 2 étapes :
- dans les cellules infectées, la protéine de pointe doit être fermée par la protéase furine pour que le virus nouvellement créé soit spécifiquement utilisé ;
- ensuite il utilise une autre protéase, TMPRSS2, pour un autre clivage de la protéine de pointe nécessaire à l'entrée dans les cellules pulmonaires.
La base d’un vaccin vivant atténué ? On peut en effet imaginer que des variantes du SRAS-CoV-2, dans lesquelles la séquence d'activation de la furine a été supprimée, pourraient être utilisées comme base pour le développement de vaccins vivants atténués, car l'absence de clivage de la protéine de pointe éliminerait le risque de facilitation de l'infection tout en déclenchant une réponse du système immunitaire au pathogène avec la production d’anticorps neutralisants.
Non seulement ces travaux apportent une nouvelle cible vaccinale, et thérapeutique prometteuse, mais contribuent à expliquer l’évolution nécessaire des coronavirus « animaux » pour pouvoir se propager chez l’Homme.
Source : Molecular Cell 1 May 2020 DOI : 10.1016/j.molcel.2020.04.022 A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells (Schéma 2 Markus Hoffmann)
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