La maladie de Parkinson affecte plus de 10 millions de personnes dans le monde, provoquant une neurodégénérescence et des difficultés motrices, qui augmentent avec le temps et réduisent à néant la qualité de vie. Ces scientifiques de l’Université de Leeds identifient, avec cette recherche au niveau moléculaire, une cible pour des thérapies contre la maladie de Parkinson : 2 régions de contrôle maîtres de la protéine alpha-synucléine qui caractérise la maladie. Sans ces sites de contrôle, la protéine devient alors incapable de s’agréger en plaque amyloïde. Ces résultats, présentés dans la revue Nature Structural and Molecular Biology ouvrent un espoir de traitement, alors qu’il n’existe actuellement aucun remède contre la maladie.
L'apparition et la progression de la maladie de Parkinson sont en effet caractérisées par l’agrégation d’une protéine, l’α-synucléine humaine (αSyn) en plaque amyloïde toxique. On sait déjà que la région centrale de la protéine αSyn contient un composant (β) non amyloïde (NAC), crucial pour l'agrégation.
La suppression de ces régions clés de la protéine la prive de sa capacité d’agrégation
Les scientifiques britanniques se concentrent donc ici sur l’alpha-synucléine, présente normalement dans les cellules saines du système nerveux, mais qui lorsqu’elle s'agglutine ou s'agrège en plaques appelées amyloïde peut perturber le fonctionnement normal du cerveau. Alors que cette courte région NAC a déjà été suspectée d’être une clé de la maladie de Parkinson, ici les scientifiques constatent que 2 autres régions jouent un rôle essentiel dans la formation de l'alpha-synucléine en plaque amyloïde.
Découverte de 2 nouvelles zones clés de αSyn : l’équipe montre en laboratoire que la suppression de ces régions désactive la capacité d’agrégation, même si NAC est toujours présente. Afin de démontrer l'importance de ces régions dans l'agrégation des protéines dans les cellules vivantes, les chercheurs ont inséré de l'alpha-synucléine et une variante de la protéine dépourvue de ces régions « clés » dans les cellules musculaires de vers nématodes et ont surveillé l'agrégation des protéines et leurs effets sur la mobilité des vers. Les chercheurs constatent que sans ces régions clés, la protéine αSyn n’est plus capable de s’agréger. Les vers modifiés sont plus sains et plus mobiles, même à un âge avancé, par rapport aux vers exprimant la protéine alpha-synucléine normale.
L’étude identifie ainsi 2 domaines clés à cibler : « Notre découverte de ces régions « maîtres » de l’agrégation va permettre d’avancer dans la compréhension de la mutation de la séquence protéique qui cause la maladie. Nous avons peut-être trouvé le talon d'Achille pour ces protéines à cibler pour une future intervention thérapeutique ».
« Nous espérons qu'une telle stratégie pourrait aider les personnes présentant des signes précoces de la maladie, en réduisant la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau et en retardant la progression de la maladie ».
Des recherches futures vont regarder si d'autres protéines impliquées dans différentes maladies ont également des zones « maîtres » d'agrégation, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le développement thérapeutique dans plusieurs maladies neurodégénératives qui impliquent l'agrégation de protéines désordonnées, comme l'alpha-synucléine.
Source : Nature Structural and Molecular Biology 09 March 2020 A short motif 1 in the N-terminal region of α-synuclein is critical for both aggregation and function
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