Les antibiotiques pourraient être un traitement prometteur pour cette forme de démence, soutient cette équipe de l’Université du Kentucky. L'étude, présentée dans la revue Human Molecular Genetics révèle ainsi qu’une classe d'antibiotiques appelés aminosides ou aminoglycosides pourrait être efficace à relancer la production d’une protéine, la progranuline, essentielle pour les cellules cérébrales.
Car les cellules cérébrales patients atteints de démence frontotemporale portent une mutation qui empêche la production de progranuline. L'équipe de biochimistes moléculaires montre qu’en ajoutant une petite molécule d'antibiotique aux cellules, elle parvient à « tromper » la machinerie cellulaire qui recommence à fabriquer la protéine.
Les aminosides ou leurs dérivés pour de premières thérapies pour la démence frontotemporale
La démence frontotemporale est le type le plus courant de démence à début précoce. Cette forme de démence apparaît en effet dès les âges de 40 à 65 ans, affectant les lobes frontaux et temporaux du cerveau, ce qui entraîne des changements de comportement, des difficultés à parler et à écrire et une détérioration rapide de la mémoire. Cette forme de démence est hautement héréditaire et les mutations de la progranuline représentent 5 à 26% de l’incidence globale de la maladie, selon les groupes de population. La progranuline est impliquée dans l'endocytose, la sécrétion et les processus lysosomaux. Actuellement, il n’existe pas de traitement efficace de la démence frontotemporale.
Les aminosides, la classe d'antibiotiques « pressentie » par ces chercheurs, permet ici in vitro aux cellules neuronales porteuses de la mutation, de produire à nouveau la protéine progranuline en « oubliant » la mutation. Les auteurs expliquent que l’antibiotique parvient « duper » la machinerie cellulaire. 2 antibiotiques aminosides spécifiques – la gentamicine et la généticine (G418) – s’avèrent particulièrement efficaces à bloquer la mutation et à permettre la production de progranuline fonctionnelle. L’ajout de ces molécules de gentamicine ou de généticine aux cellules affectées, permet de faire remonter le taux de protéine progranuline jusqu'à environ 50 à 60% de ses niveaux normaux.
Des résultats d’autant plus prometteurs qu’il n'existe aucun traitement efficace pour aucun type de démence. La prochaine étape va donc consister à étudier les effets des antibiotiques sur des souris modèles de démence frontotemporale. L’équipe souhaite également développer de nouveaux composés à partir des 2 antibiotiques, pour limiter au mieux leurs effets indésirables.
« Nous avons là une preuve de concept importante de l’efficacité de ces antibiotiques aminoglycosides et de leur intérêt pour de premières thérapies pour la démence frontotemporale ».
Source: Human Molecular Genetics 08 January 2020 DOI: 10.1093/hmg/ddz280 Frontotemporal dementia nonsense mutation of progranulin rescued by aminoglycosides
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