La libération d'hormones intestinales stimulant la satiété et l'insuline, comme le glucagon-like peptide GLP -1 suit normalement un repas. Cette libération de GPL-1 déclenche la sensation de satiété. Cependant cette réponse est émoussée chez les sujets obèses résistants à l'insuline, mais est rétablie après une intervention bariatrique de type pontage gastrique de Roux-en-Y (RYGB). Les chercheurs de l’Université de Göteborg ont voulu comprendre pourquoi, et identifier les changements métaboliques qui pouvaient expliquer l’absence puis le retour de la réponse de satiété. Ce faisant, les chercheurs ouvrent, dans la revue Gut, une nouvelle piste thérapeutique qui imite l'effet « satiété » du pontage gastrique.
Cette inhibition de la libération de GLP-1 et d'autres hormones de signalisation de la satiété chez les patients souffrant d'obésité et de diabète de type 2, est aussi un des mécanismes responsables de ces troubles. Inhiber la satiété induit en effet la poursuite de l'apport alimentaire. Plusieurs médicaments modernes contre le diabète et la surcharge pondérale vont donc imiter le GLP-1 afin de chercher à restaurer cette réponse de satiété.
Un mécanisme responsable de l’inhibition de la signalisation de la satiété
L’équipe a procédé à des analyses de la muqueuse intestinale chez des patients ayant subi un pontage gastrique mais aussi chez des souris, ainsi que sur des cultures de cellules de l'épithélium de l'intestin grêle.
- L’analyse de biopsies de la muqueuse jéjunale de patients ayant subi une chirurgie RYGB révèle une diminution de l'expression d’une enzyme cétogène et une diminution des niveaux de cétones (un type d’acides gras) après l’intervention ;
- chez la souris, un régime riche en graisses induit une cétogenèse fonctionnelle dans le jéjunum (partie centrale de l'intestin grêle) ;
- l'effet des corps cétoniques sur la sécrétion de peptides intestinaux dans les cultures de cellules entéro-endocrines entraîne une inhibition de 40% de la libération de GLP-1.
Explications : ainsi, la cétogenèse intestinale est induite par un régime riche en graisses et inhibée par la chirurgie RYGB qui réduit les niveaux de de cétones. Ainsi, la chirurgie RYGB supprime l’effet inhibiteur des corps cétoniques sur la libération de GLP-1, et permet à nouveau l’augmentation des niveaux de GLP-1. Avec donc un retour du signal de satiété au cerveau. Ce mécanisme dans l'intestin grêle peut expliquer comment la signalisation de la satiété est inhibée mais aussi comment elle peut être restaurée. L’enzyme cétogène (mHMGCS : mitochondriale 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA synthase) qui régule les niveaux de cétones, apparaît ainsi une cible prometteuse car elle inhibe la libération de GLP-1 et la signalisation de la satiété au cerveau.
Comment l’intervention RYGB permet le retour du signal de satiété ? Le pontage gastrique déconnecte tout simplement la partie du système digestif dans laquelle se développe le problème : la production de corps cétoniques. Après la chirurgie, les aliments pénètrent directement de l'œsophage dans le jéjunum (la section médiane de l'intestin grêle) sans passer par l'estomac et le duodénum. Les aliments ne sont donc plus mélangés avec de la bile et des enzymes pancréatiques qui décomposent les graisses de l'alimentation en acides gras libres, qui agissent comme précurseurs de la formation de cétones. La production de cétones disparaît tout simplement.
Ces résultats ouvrent la voie voie à une nouvelle classe de médicaments : au lieu d'injecter des copies de GLP-1, il pourrait être possible de bloquer pharmacologiquement l'enzyme mHMGCS dans l'intestin pour rétablir la libération de GLP-1 et des autres hormones de satiété.
En fait, le nouveau médicament chercherait à imiter cet effet du pontage gastrique !
Source: Gut Dec, 2019 DOI : 10.1136/gutjnl-2019-319372 Suppression of enteroendocrine cell glucagon-like peptide (GLP)-1 release by fat-induced small intestinal ketogenesis: a mechanism targeted by Roux-en-Y gastric bypass surgery but not by preoperative very-low-calorie diet
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Équipe de rédaction Santélog Déc 19, 2019Rédaction Santé log
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