Le tofacitinib (Xeljanz) un médicament indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde semble exercer un effet bénéfique contre la perméabilité intestinale associée à la colite ulcéreuse. Cette équipe de l’Université de Californie – Riverside montre, pour la première fois, comment le tofacitinib « répare » les défauts de perméabilité de l'épithélium de l'intestin.
La colite ulcéreuse est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) caractérisée par une inflammation et une perméabilité de la muqueuse du côlon. Elle se manifeste par des douleurs abdominales continues, des diarrhées et une perte de poids. Si ses facteurs ne sont pas totalement bien identifiés, de précédentes études suggèrent qu'un microbiote déréglé et que certaines bactéries dans le tractus gastro-intestinal jouent un rôle important dans le développement de la maladie. Les patients atteints connaissent souvent des rechutes en cas de stress.
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune dans laquelle le système immunitaire du corps attaque les articulations.
Enfin, des études de plus en plus nombreuses suggèrent un rôle clé du microbiote intestinal dans le développement de la maladie auto-immune.
Le tofacitinib corrige les fuites de la barrière intestinale
L'épithélium est une couche mince qui tapisse le tube digestif. L'épithélium gastro-intestinal est composé de cellules séparées par des espaces -ce qui les rend sélectivement perméables- et constitue une barrière qui empêche les agents pathogènes, les toxines et les antigènes de pénétrer dans l'intestin, tout en permettant l'absorption des nutriments. Dans la colite ulcéreuse, cette perméabilité épithéliale est déficiente, ce qui permet aux bactéries de pénétrer dans l'intestin et aux substances nutritives et à l'eau de s'échapper. Cette perméabilité déclenche une réponse immunitaire, entraînant une perte de liquide et une diarrhée.
Jusqu'à cette étude, les effets du tofacitinib sur les fonctions des cellules épithéliales intestinales étaient inconnus. L’équipe du Dr Declan McCole, professeur de sciences biomédicales à la UCR School of Medicine, a testé le tofacitinib sur des lignées de cellules épithéliales intestinales humaines, ainsi que sur des organoïdes ou « colonoïdes » dérivés de cellules souches primaires du côlon humain. Ces cellules ayant été prélevées chez des patients subissant une coloscopie sélective pour le dépistage du cancer du côlon. L’analyse montre que le médicament répare, dans ces deux cas, les défauts de perméabilité induits par l'inflammation.
Le tofacitinib corrige les défauts de perméabilité épithéliale intestinale causés par « l'interféron gamma », une cytokine inflammatoire impliquée dans les maladies auto-immunes telles que la colite ulcéreuse et la polyarthrite rhumatoïde. En ciblant ces molécules spécifiques, le médicament inhibe une voie activée par l'inflammation et exerce donc un effet direct sur les cellules épithéliales, et donc sur le maintien de la fonction de barrière intestinale.
Le tofacitinib cible la même voie que PTPN2 : ce gène codant pour des protéines, contribue donc lui-aussi à protéger la fonction de barrière des cellules épithéliales qui tapissent l'intestin. Les individus porteurs de mutations de PTPN2 présentent ainsi un risque accru de maladies auto-immunes et de perméabilité intestinale.
Le tofacitinib pourrait donc être un moyen très efficace de prévenir ce risque.
Source: Inflammatory Bowel Diseases 21 November 2019 DOI : 10.1093/ibd/izz266 The JAK-Inhibitor Tofacitinib Rescues Human Intestinal Epithelial Cells and Colonoids from Cytokine-Induced Barrier Dysfunction
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