Cette étude de l’Université de Pittsburgh décrypte, pour la première fois, toute la cascade d’événements biologiques déclenchée par le stress oxydatif et qui conduit au vieillissement cellulaire prématuré : le stress oxydatif affole les mitochondries qui rejettent des agents polluants dans la cellule (visuel ci-contre), ce qui raccourcit les télomères et conduit au vieillissement prématuré. Un effet « Tchernobyl », comme le nomment les chercheurs qui le décrivent dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS).
L’équipe de l’UPMC Hillman Cancer Center apporte, avec ces travaux, la première preuve concrète de l’hypothèse selon laquelle des mitochondries malades polluent les cellules qu’elles sont supposées fournir en énergie. La preuve est apportée par une expérience « de causalité » qui déclenche une « réaction en chaîne mitochondriale » qui fait des ravages dans la cellule, jusqu'au niveau génétique.
L’effet « Tchernobyl » qui induit le vieillissement cellulaire
L’auteur principal, Bennett Van Houten, professeur de pharmacologie et de biologie chimique à l'école de médecine de l'Université de Pittsburgh explique cette cascade moléculaire : « Vous avez cette machine à combustion (la mitochondrie) qui se met à polluer comme une folle, et cette pollution alimente et bloque la fonction de transport d'électrons. C'est un cercle vicieux ». Pour aboutir à cette découverte, l’équipe a utilisé une nouvelle technologie inventée par Marcel Bruchez, de l'Université Carnegie Mellon, qui produit des espèces réactives de l'oxygène néfastes à l'intérieur de la mitochondrie lorsque les mitochondries sont exposées à la lumière. Une fois la lumière éteinte, il n'y a plus d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), mais la chaîne de transport d'électrons reste perturbée.
- après 48 heures, les mitochondries accusent toujours une fuite d'oxygène réactif ;
- à ce stade, le noyau de la cellule est en cours de détérioration par les radicaux libres ;
- le noyau rétrécit, et la cellule cesse de se diviser ;
- pourtant, l'ADN semble étrangement intact ;
- les télomères commencent à présenter des signes évidents de fragilité ;
- c’est le début du vieillissement prématuré…
Des dommages à l’ADN limités aux télomères : on sait que la longueur des télomères est associée à la santé et au vieillissement cellulaire. Jusqu'à ce que les chercheurs commencent à examiner spécifiquement les télomères, ces capuchons protecteurs à l'extrémité de chaque chromosome qui leur permettent de continuer à se répliquer et à se reconstituer, aucun dommage à l’ADN n’était constaté. Les télomères étant extrêmement petits, les dommages de l'ADN limités aux télomères seuls peuvent ne pas apparaître dans un test du génome entier. Mais lorsque les scientifiques éclairent ces minuscules bouchons d'extrémité avec des étiquettes fluorescentes, ils constatent des signes évidents de fragilité et de rupture.
Les mitochondries médient tout ce processus de vieillissement cellulaire : lorsque les chercheurs répètent toute l'expérience sur des cellules à mitochondries inactivées, il n'y a plus d'accumulation de radicaux libres dans la cellule et aucun dégât aux télomères.
Ces résultats induisent des implications multiples : dont l’amélioration, par exemple, de la thérapie photodynamique du cancer, qui consiste à bombarder des tumeurs solides avec des espèces réactives de l'oxygène en utilisant de la lumière délivrée par fibres optiques. Car, au cours de ces expériences, les chercheurs ont également constaté qu’une protéine, ATM, signale les dommages causés à l'ADN. Son inhibition amplifie les effets néfastes des ROS rejetées par les mitochondries.
Au-delà de la compréhension de ce mécanisme de vieillisement cellulaire, il apparaît possible, en combinant une thérapie photodynamique avec une inhibition d'ATM,de concevoir un système capable d'éliminer efficacement les cellules cancéreuses via la lumière.
Source: Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 5 August, 2019 DOI : 10.1073/pnas.1910574116 Chemoptogenetic damage to mitochondria causes rapid telomere dysfunction (Visuels Tim Betler/UPMC)
Plus sur les Mitochondries, les Télomères
Équipe de rédaction Santélog Oct 1, 2019Rédaction Santé log