#Cell #TNF #immunothérapie #cytotoxicité Augmentation de l’Impact de l’Immunothérapie par la Baisse du Seuil de Cytotoxicité du TNF

Baseline = Ligne de Base
Sensitized = Sensibilisé
Therapeutic outlook = Perspective thérapeutique
No cell death = Pas de mort cellulaire
Cell death = Mort cellulaire

De nouvelles options sont nécessaires pour renforcer le bénéfice apporté par le blocage du point de contrôle immunitaire (ICB). Alors que la voie de signalisation de l’interféron (IFN)Ƴ présente une résistance aux facteurs ICB et des opportunités sur le plan thérapeutique, cela n’a pas été l'objet d'investigation systématique, pour ce qui est des voies de signalisation IFNƳ-indépendantes. Un criblage CRISPR/Cas9 effectué à l’échelle du génome entier dans le but de sensibiliser les cellules récepteur IFNƳ-déficientes à l’élimination des cellules T CD8 a conduit avec succès à la cartographie de plusieurs voies de signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF). Cliniquement, nous montrons que l’activité antitumorale du TNF est limitée seulement à la ligne de base chez les ICB non-répondants, en corrélation avec ses faibles taux. Tirant profit du criblage génétique, nous démontrons que la neutralisation de TRAF2 baisse le seuil de cytotoxicité dans les tumeurs par la redirection la signalisation TNF, avec pour effet de favoriser l’apoptose RIPKI-dépendante. La perte de TRAF2 a fortement amplifié le potentiel thérapeutique de l’inhibition pharmacologique de son partenaire d’interaction, cIAP, un autre facteur protéique identifié par criblage, coopérant ce faisant avec ICB. Nos résultats suggèrent que l’abaissement sélectif du seuil de cytotoxicité du TNF augmente la susceptibilité des tumeurs à l’immunothérapie. David W. Vredevoogd, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 juillet 2019
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ