L’identification de ce rôle clé du gène de l'apolipoprotéine B (APOB) et de ses mutations naturelles favorables à la santé cardiaque confirme les promesses de médicaments qui miment les effets ces variantes, avec cependant un défi de taille : limiter les « effets secondaires » de ces mutations naturelles (ou de futurs analogues) soit le risque très accru de stéatose hépatique. Si les variants ici identifiés induisent des niveaux plus bas de triglycérides et de LDL-cholestérol et finalement réduisent le risque de maladie coronarienne de 72%, des essais cliniques devront donc être menés sur le risque associé de stéatose hépatique.
Les chercheurs de l’Université de Boston rappellent justement que ce gène B (APOB) n'a pas encore fait l'objet d'essais cliniques. Et pour cause : ces variants sont connus au nombre des facteurs responsables de l’hypobétalipoprotéinémie familiale (FHBL), un trouble du métabolisme des lipoprotéines justement caractérisé par une baisse permanente des taux d'apolipoprotéine B et de cholestérol LDL. Les patients atteints présentent non seulement un taux de cholestérol LDL très faible, mais encourent un risque élevé de stéatose hépatique. Un médicament approuvé, le Mipomersen, imite les effets de l'une de ces variantes mais le risque associé de stéatose hépatique a jusque-là retardé le lancement d’essais cliniques. Cependant l’équipe « revient à la charge », avec un objectif thérapeutique à terme : « En utilisant la génétique, nous apportons la preuve que le ciblage de ce gène pourrait réduire le risque de maladie coronarienne ».
B (APOB) vs risque cardiovasculaire
Les chercheurs ont séquencé le gène APOB chez des membres de 29 familles japonaises atteintes de FHBL. 8 des familles japonaises avaient des variants tronquant les protéines dans l'APOB, et les individus avec l'un de ces variants avaient des taux de cholestérol LDL inférieurs de 55 mg / dL et des niveaux de triglycérides inférieurs de 53% à ceux des individus ne portant pas de variant d'APOB. Les chercheurs ont ensuite séquencé le gène APOB chez 57.973 participants dont 18.442 étaient atteints de maladie coronarienne précoce. Encore une fois, ils montrent que les participants porteurs de ces variants du gène APOB ont des taux de cholestérol LDL et de triglycérides plus bas :
- Seulement 0,038% des participants souffrant de maladie coronarienne portent une variante de l'APOB, vs 0,092% des participants exempts, ce qui suggère que la présence de variantes génétiques dans l'APOB réduit le risque de maladie coronarienne.
Cette confirmation mérite selon les chercheurs, notamment en regard de la hausse de prévalence des maladies cardiaques, de travailler à des médicaments qui imitent les effets de ces variants, mais sans risquer la stéatose hépatique.
Source: Circulation: Genomic and Precision Medicine May, 2019 Rare Protein-truncating Variants in APOB, Lower LDL-C, and Protection Against Coronary Heart Disease
Équipe de rédaction Santélog Juil 8, 2019Rédaction Santé log
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