La kétamine est déjà reconnue pour ses effets antidépresseurs, extrêmement rapides, ce qui peut constituer un avantage non négligeable en regard des antidépresseurs « classiques ». Cette étude de la Weill Cornell Medicine (New York), soutenue par le National Institute of Mental Health (NIMH/NIH) décrypte, chez la souris, l’effet de la substance : la kétamine inverse les modifications neuronales sous-jacentes aux comportements liés à la dépression. Plus remarquable, en restaurant les épines dendritiques, la substance « garantit » un effet durable. Des données présentées dans la revue Science, qui vont contribuer à développer des interventions favorisant la rémission durable de la dépression chez l'Homme et la prise en charge des troubles de l'humeur.
Les chercheurs identifient ici chez la souris, des modifications cérébrales induites par la kétamine qui sont responsables du maintien de la rémission des comportements dépressifs. Un point important, alors que la dépression majeure est l'un des troubles mentaux les plus courants, une personne sur 10 en sera atteinte au cours de sa vie. Cependant, jusque-là, les nombreux changements neuronaux sous-tendant les transitions entre dépression active, rémission et récidive de la dépression restaient inconnus. La kétamine, un antidépresseur à action rapide qui soulage les symptômes dépressifs en quelques heures au lieu de plusieurs semaines, offre ici aux chercheurs une occasion d’enquêter sur ces changements biologiques.
Dépression et perte d’épines dendritiques : pour comprendre les mécanismes sous-jacents à la transition de la dépression active à la rémission chez l'Homme, les chercheurs ont examiné les comportements dépressifs chez la souris. Les chercheurs ont notamment pris des images haute résolution des épines dendritiques dans le cortex préfrontal de souris avant et après l’expérience d’un facteur de stress. Les épines dendritiques qui partent des neurones, reçoivent les données des autres neurones. L’équipe montre ici que les souris présentant des comportements dépressifs présentent une « carence » (élimination accrue + production réduite) d'épines dendritiques dans leur cortex préfrontal vs les souris non exposées au facteur de stress. Cette découverte vient confirmer les conclusions de précédentes études qui avaient déjà fait le lien entre l’émergence de comportements dépressifs et la perte d’épines dendritiques.
Réduction de la connectivité fonctionnelle dans le cortex préfrontal : En plus de ces effets précédemment décrits sur les épines dendritiques, le stress réduit la connectivité fonctionnelle et l'activité simultanée des neurones dans le cortex préfrontal de souris. Cette réduction de la connectivité et de l'activité s’avère directement associée aux comportements liés à la dépression en réponse à des facteurs de stress. Les chercheurs montrent que le traitement par kétamine permet de rétablir rapidement la connectivité fonctionnelle et l'activité globale des neurones, et d’éliminer les comportements dépressifs. Vingt-4 heures après avoir reçu une dose unique de kétamine, les souris exposées au stress présentent une inversion de ces comportements et une augmentation de la formation d'épines dendritiques, de nouvelles épines dendritiques qui sont bien fonctionnelles et qui recréent de nouvelles connexions avec d'autres neurones.
Avec la kétamine, les changements de comportement et d'activité neurale sont rapides (3 heures après le traitement chez la souris), cependant la formation de nouvelles épines dendritiques est plus lente (12 à 24 heures après le traitement). Cet effet de reconstruction de la « colonne vertébrale dendritique » joue un rôle clé dans le maintien de la rémission de ces comportements dépressifs. Enfin, lorsque les scientifiques suppriment spécifiquement ces nouvelles épines dendritiques, ils observent une réémergence des comportements dépressifs.
Ces résultats suggèrent que des interventions visant à renforcer la formation de synapses et à prolonger leur survie pourraient être utiles pour maintenir les effets antidépresseurs de la kétamine dans les jours et les semaines qui suivent le traitement. A partir de là, les auteurs suggèrent que ces effets à long terme de la kétamine sur les circuits cérébraux pourraient également orienter la recherche dans la gestion des troubles de l'humeur.
Source: Science April, 2019 DOI: 10.1126/science.aat8078 Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation
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